C57BL/6背景のSKGマウスを用いたSLEの病態解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09890
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 橋本 求 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (60512845)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: follicular helper T cell / lupus nephritis / germinal center / co-stimulatory molecules

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、TCRシグナル伝達系ZAP70 分子に点突然変異を有し、BALB/c背景で関節炎を発症するSKGマウスの遺伝的背景をC57BL/6背景にかえたC57BL/6 ZAP70 skg/skgマウス（B6-SKG）がSLE様の腎炎を発症する分子メカニズムの解明を試みている。研究仮説として、SLE様の腎炎の発症には、follicular helper T細胞（Tfh）の増大に伴うgerminal centerの形成や、種々の環境刺激によるneutrophil extracellular traps (NETs)の産生が重要な役割を果たすと考え、それらに焦点をあてて研究をすすめている。本年度は特にTfhの増大メカニズムについて解析を行った。Tfhの分化には、IL-6、IL-21などのサイトカインに加え、OX40L, ICOSL, CD80, CD86などの補助刺激分子の刺激が関与することが知られているが、本年度、BALB/c背景よりもC57BL/6背景のマウスのほうが、OX40L, ICOSL, CD80, CD86などの補助刺激分子の発現が高いことを見出した。C57BL/6背景におけるこれらの補助刺激分子の発現の亢進が、B6SKGマウスにおけるTfhの増大につながっている可能性が考えられる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでに、B6SKGマウスの脾臓においてはfollicular helper CD4 T cell (CXCR5+PD-1high Bcl6+)やgerminal center B cell (GL7+ Fas+)が増大し、germinal centerが形成されることを見出していたが、本年度、BABL/c背景よりもC57BL/c背景でFollicular helper T細胞が増大しているメカニズムについて研究をすすめたところ、B57BL/6背景では、BALB/c背景に比較して、follicular helper T細胞への分化を促進する補助刺激分子であるOX40L, ICOSL, CD80, CD86の発現が亢進していることを見出した。C57BL/6背景におけるこれらの補助刺激分子の発現の亢進が、B6SKGマウスにおけるfollicular helper T 細胞の増大につながっている可能性が考えられる。

Strategy for Future Research Activity

BABL/c背景よりもC57BL/6背景のB6SKGマウスにおいてfollicular helper T細胞が増大している分子メカニズムについて、補助刺激分子の発現亢進が関与している可能性が考えられたため、今後、これらの補助刺激因子を阻害することによって、B6SKGマウスのfollicular helper T細胞の分化が抑制されるか、SLE様の腎炎の発症が抑制されるかについて研究をすすめる予定である。

Causes of Carryover

消耗品購入に伴う少額端数が発生したため

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度研究計画に基づき使用予定