2017 Fiscal Year Research-status Report
C57BL/6背景のSKGマウスを用いたSLEの病態解明
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16K09890
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
橋本 求 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (60512845)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 全身性エリテマトーデス / 濾胞性ヘルパーT細胞 / 補助刺激分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
を発症するSKGマウスの遺伝的背景をC57BL/6（B6）背景にかえたC57BL/6 ZAP70 skg/skgマウス（B6SKG）マウスがループス様の腎炎を発症する分子メカニズムの解明を試みている。これまでの研究で、B6SKGマウスでは、wild typeのB６マウスやBALB/cマウス、SKGマウスなどと比較して、自己抗体の産生をヘルプするfollicular helper T 細胞（Tfh）が有意に増大していることを見出した。BALB/c背景でなくB6背景のSKGマウスでTfhが増大する分子メカニズムを解明するため、Tfhの分化にかかわるサイトカイン（IL-6, IL-21）や補助刺激分子（CD80/86, ICOSL, OX40Lなど）の発現を、wild typeのBALB/cマウスとB6マウスで比較した。その結果、B6マウスではBALB/cマウスに比較して、樹状細胞（DC）上の補助刺激分子の発現が有意に亢進していることを見出した。さらに、これらの補助刺激分子をブロックすることで、Tfhの分化やループス様腎炎の発症が有意に抑制されることを確認した。以上より、B6背景においては、DC上の補助刺激分子の発現が亢進していることにより、Tfhの分化が誘導されやすい環境にあり、その結果、ループス腎炎などの自己抗体に依存する全身性自己免疫疾患が発症しやすい遺伝的背景となっていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年までの研究で、B6SKGマウスにTfhが増大している分子メカニズムとして、BALB/cと比較してB6マウスでは、CD80/86、ICOSL、OX40Lなどの発現が亢進していることを見出した。本年度はその研究をさらに発展させ、これらの補助刺激分子を阻害することで、Tfhの分化を抑制でき、さらにはループス様腎炎の発症も抑制することができることを示した。このことで、遺伝背景の違いによるループス様腎炎の発症に補助刺激分子がかかわっており、補助刺激分子の阻害がTfhの分化抑制やSLEの発症につながることを示した。このように、B6SKGマウスにおけるTfhの分化誘導メカニズムについては順調に研究が進行している。一方、当初のもう一つの研究仮説であったNETosisの抗DNA抗体産生誘導やループス様腎炎発症への関与については、今後さらに研究をすすめていきたいと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
TCR刺激伝達系の低下は、ヒトSLE患者でよくみられる変異であるが、それがどのようにTfhの増大や自己抗体産生の誘導を伴うSLEという病態につながるか、ということは明らかになっていなかった。本研究により、TCR刺激伝達系の近位部にシグナル低下（ZAP70 変異）をもつSKGマウスが、BALB/cの遺伝的背景では関節リウマチを発症し、B6背景ではSLEを発症することを見出した。このことで、TCRシグナル伝達低下が遺伝的背景によって２つの異なった自己免疫疾患の共通の原因となることがしめされた。また、SLEの発症を促進する遺伝的背景として、DC上における補助刺激分子の発現亢進と、それによるTfhの分化亢進があることを見出した。以上の結果は、補助刺激分子の阻害がSLEの発症抑制や治療につながる可能性を示している。現在、上記内容につき論文投稿中である。今後、さらに本研究のもう一つの研究仮説であったNETosisの抗DNA抗体産生やループス様腎炎発症へ与える影響について、研究をすすめたい。
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| Causes of Carryover |
実験計画で予備実験をしてから次年度に本実験を行う必要が生じたため
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