2017 Fiscal Year Research-status Report
関節リウマチ病態形成におけるSMAD-STATシグナル伝達ネットワーク
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16K09908
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
真村 瑞子 東京医科大学, 医学部, 教授 (60400686)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
住田 孝之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00183054)
尹 晶煥 東京医科大学, 医学部, 兼任助教 (30748885)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 関節リウマチ / Th17 / TGF-β / Smad3/4 / IL-6 / STAT3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Transforming growth factor (TGF)-βとInterleukin (IL)-6は協調してTh17細胞分化を誘導することが知られているが、TGF-β細胞内信号伝達分子であるC末端リン酸化Smad3とSmad4の複合体は、IL-6細胞内信号伝達分子であるSTAT3の負の制御因子であるSuppressor of cytokine signalling (SOCS)3、SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase PTP (SHP)1、SHP2の転写を誘導してSTAT3リン酸化を抑制することにより、寧ろTh17細胞分化を抑制することをTh17分化条件培養下で示し、プロモーター解析で明らかにした。
Smad3欠損マウス及びT細胞特異的Smad4欠損マウスではTh17細胞の増加に伴ってコラーゲン誘導性関節炎が増悪し、病変部浸潤T細胞、所属リンパ節T細胞でのSOCS3、SHP1、SHP2発現が有意に低下しており、関節リウマチモデル生体内においても同様の所見が認められることを確認した。
本研究成果は、第38回日本炎症・再生医学会シンポジウム13骨・軟骨の炎症と再生（骨免疫学会合同）、演題名: 関節炎でのTh17分化、2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）ワークショップ: Smadシグナルのcanonical経路とnon-canonical経路、演題名: Canonical SMADシグナルとnon-canonical SMADシグナルによる免疫細胞分化制御、第62回日本リウマチ学会総会・学術集会International Concurrent Workshop3: Immunology、演題名: Canonical TGF-β signaling via C-terminally phosphorylated Smad3 and Smad4 suppresses Th17 differentiationで発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画立案時想定以上に新たな知見も得ることができた上で上記学会発表を行い、論文投稿準備中である為。
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| Strategy for Future Research Activity |
先行研究でリンカーリン酸化Smad2がSTAT3と共役してTh17分化を誘導することを報告したが(Nat Commun. 6:7600, doi:10.1038/ncomms8600)、本研究で明らかにしたC末端リン酸化Smad3によるTh17分化抑制と、相反するリンカーリン酸化Smad2によるTh17分化促進とのバランスがどのように制御されているか機序を解明する。
研究結果を受けて、関節リウマチ患者末梢血単核細胞におけるSmad、STAT3、SOCS3、SHP1、SHP2及びTh17関連遺伝子の発現と生物学的製剤治療反応性との関連を検討し、応募時の研究計画で行う予定であった関節リウマチ患者滑膜細胞の検討を中止する。
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| Causes of Carryover |
次年度直接経費が1,000,000円で当該年度より減額予定であったが、論文投稿関連費用として当初その他に算定した300,000円について未支出で、次年度に持ち越す為。
論文投稿に使用予定であるが、支出が下回る場合には実験試薬購入の物品費に当てる予定である。
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