2018 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of control mechanism of inflammasome and application to treatment of autoimmune diseases
| Project/Area Number |
16K09923
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
三苫 弘喜 九州大学, 大学病院, 助教 (60467909)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | インフラマソーム / 関節リウマチ / ヒドロキシクロロキン / 単球 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト末梢血単球の各分画をcell sortingしてLPSで刺激をしたところ、CD14陽性CD16陰性のclassical monocytesと比較して、CD14陽性CD16陽性のintermediate monocytesで活性型IL-1βの分泌能が有意に高かった。定常状態でpro-IL-1βやNLRP3の発現量がCD16陽性単球で高く、活性型caspase-1もintermediate monocytesで高かった。以上よりCD16陽性単球ではNF-kBの活性化と恒常的なcaspase-1の活性化があり、それが活性型IL-1βの分泌能が高い主たる要因と推察された。
高疾患活動性の関節リウマチ(RA)ではLPS刺激後の末梢血単球からの活性型IL-1βの分泌が健常人と比較して高い傾向が認められた。活性型caspase-1は各単球分画間の比較でRAにおいて有意な亢進はみられなかった。RAではCD16陽性単球が増加している症例があり、このことが末梢血単球のIL-1β分泌亢進に寄与していると考えられた。
次に単球からのIL-1β分泌を抑制する製剤について検討を行った。コルヒチンは高濃度でのみLPS刺激した単球からのIL-1β分泌抑制効果を示した。ヒドロキシクロロキンもLPSで刺激した単球からのIL-1β分泌を有意に抑制した。LPS刺激した健常人とRA症例の末梢血単球の細胞質成分の細胞外への放出はほとんど認められず、またPI陽性の細胞死もみられなかった。従って単球からの活性型IL-1β分泌はマクロファージのpyroptosisとは異なる経路を介していると考えられ、コルヒチンやヒドロキシクロロキンは活性型IL-1βの細胞外への輸送経路にも作用している可能性が考えられた。
|
