Functional analysis of immature myeloid cells in severe invasive group A streptococcal infection

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K09952
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases
• Principal Investigator: 松村 隆之 国立感染症研究所, 免疫部, 主任研究官 (50434379)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 免疫学 / 細菌感染症

Outline of Annual Research Achievements

劇症型溶血性レンサ球菌感染症は約30 %が死亡する致死率の高い感染症であり、その大部分がA群レンサ球菌の感染によって引き起こされる。A群レンサ球菌は、通常、上気道粘膜もしくは皮膚表面で局所感染を引き起こすが、劇症型レンサ球菌感染では急激なショックと菌血症を伴う致死的全身感染となる。劇症型感染臨床分離株において遺伝子発現パターンに変化が認められる一方、発症には宿主要因の関与が示唆されている。しかし、劇症型感染発症と病態に対する炎症メディエーターの関与は不明な点が多い。申請者らは以前、劇症型感染マウスモデルにおいて、宿主防御的に働く新規IFN-γ産生未熟骨髄系細胞（Interferon-γ-producing immature myeloid cells: γIMCs）を発見した。本研究では劇症型溶血性レンサ球菌感染症における新規細胞の宿主防御メカニズムを解析することを目的とした。今年度は、Toll様受容体2（TLR2）およびC型レクチン受容体Mincleが、γIMCsにおいてGASの認識に寄与していることを見出した。また、γIMCsにおいて、インターロイキン6（IL-6）産生はTLR2依存的であること、Mincle発現はIL-6によってオートクラインおよびパラクラインに誘導されること、インターフェロンγ（IFN-γ）産生はMincle依存的であること、Mincle欠損γIMCsはIL-6欠損γIMCsと同様に宿主防御能が欠如していることが示された。本研究により、γIMCsにおいてTLR2によるレンサ球菌の感知によりIL-6が誘導され、オートクラインおよびパラクラインにIL-6が作用し、γIMCs上のC型レクチン受容体Mincleが発現増強されることがインターフェロンγ産生に必須であるというシークエンシャル・センシング機構が見出された。

Research Products

• [Journal Article] Streptococcal toxic shock syndrome caused by β-hemolytic streptococci: Clinical features and cytokine and chemokine analyses of 15 cases (2019)
  • Author(s): Yoshizawa S, Matsumura T, Ikebe T, Ichibayashi R, Fukui Y, Satoh T, Tsubota T, Honda M, Ishii Y, Tateda K, Ato M.
  • Journal Title: J Infect Chemother Volume: 25 Pages: 355-361
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2019.01.006.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sequential sensing by TLR2 and Mincle directs immature myeloid cells to protect against invasive group A streptococcal infection in mice (2019)
  • Author(s): Matsumura T, Ikebe T, Arikawa K, Hosokawa M, Aiko M, Iguchi A, Togashi I, Kai S, Ohara S, Ohara N, Ohnishi M, Watanabe H, Kobayashi K, Takeyama H, Yamasaki S, Takahashi Y, Ato M.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 27 Pages: 561-571
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.03.056.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lipoteichoic acid anchor triggers Mincle to drive protective immunity against invasive group A Streptococcus infection (2018)
  • Author(s): Imai T, Matsumura T, Mayer-Lambertz S, Wells CA, Ishikawa E, Butcher SK, Barnett TC, Walker MJ, Imamura A, Ishida H, Ikebe T, Miyamoto T, Ato M, Ohga S, Lepenies B, van Sorge NM, Yamasaki S.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 115 Pages: E10662-E10671
  • DOI: 10.1073/pnas.1809100115
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Group A Streptococcus regulates host immune responses activated via Mincle by changing its lipoteichoic acid anchor (2019)
  • Author(s): Takashi Imai, Takayuki Matsumura, Manabu Ato, Tomofumi Miyamoto, Sho Yamasaki, Shouichi Ohga
  • Organizer: 第93回日本感染症学会総会・学術講演会
• [Presentation] The TLR2-L-6-Mincle axis is essential to protect against severe invasive streptococcal infection (2019)
  • Author(s): Takayuki Matsumura, Tadayoshi Ikebe, Makoto Ohnishi, Sho Yamasaki, Yoshimasa Takahashi, Manabu Ato
  • Organizer: 第92回日本細菌学会総会
• [Presentation] A群レンサ球菌感染制御における未熟骨髄系細胞の役割 (2018)
  • Author(s): 松村隆之
  • Organizer: 第17回微生物研究会「微生物分子生物学のフロンティア」
• [Presentation] Critical role of Mincle in protection against invasive infection by group A Streptococcus (2018)
  • Author(s): Takashi Imai, Takayuki Matsumura, Tomofumi Miyamoto, Manabu Ato, Sho Yamasaki, Shouichi Ohga
  • Organizer: 第50回日本小児感染症学会総会・学術集会/第9回アジア小児感染症学会学術集会
• [Presentation] The IL-6/Mincle axis in immature myeloid cells is critical to protect against severe invasive group A Streptococcus infection (2018)
  • Author(s): Takayuki Matsumura, Sho Yamasaki, Manabu Ato, Yoshimasa Takahashi
  • Organizer: 第47回日本免疫学会総会・学術集会