銅の体内動態の発達変化に基づいたMenkes病治療薬の開発

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09959
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 宗形 光敏 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (30312573)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 児玉 浩子 帝京大学, 医学部, 講師 (00093386) ; 高橋 秀依 帝京大学, 薬学部, 教授 (10266348)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: Menkes病 / macular mouse / 銅錯体

Outline of Annual Research Achievements

Menkes病では銅トランスポーターATP7Aの異常により、脳、肝など重要臓器の銅欠乏を来し、一方、小腸、腎臓には銅が過剰に蓄積して組織障害を起こす。そこで治療は、銅が欠乏する臓器に銅を送達し、一方で小腸、腎臓では銅の過剰蓄積を軽減する必要がある。現在はヒスチジン銅の皮下投与が行なわれているが、脳に対する効果が不十分であり、また腎臓への銅蓄積が解決出来ない。また長期間の注射の反復が患者の負担となっている。
脂溶性の高い有機銅錯体は容易に細胞膜を通過しATP7Aによらず臓器に銅を供給し、また経口投与でも消化管吸収が期待できる。我々はMenkes病モデルマウス(macular mouse)を用いて有機銅錯体CuGTSMの経口投与の治療効果を検討してきた。
経口投与で下痢が見られたことに関し、H29年度の消化管銅濃度の測定に引き続き、H30年度では回腸の消化管絨毛の形態の計測を行なった。Macular mouseの回腸絨毛に炎症所見は認められなかったが、絨毛長が対照に比べ有意に短縮し、またGuGTSM経口投与群ではさらに短縮がみられた。このことから絨毛への過剰な銅負荷が推察された。そこで、回腸への銅負荷を可及的に軽減するため、製剤の徐放化よりもむしろ上部消化管での吸収を促進する製剤上の改善が必要と考えた。そこで、経口可能なCuGTSMの溶媒を見出し、これまでは薬剤粒子を懸濁して投与していたが、これを事前に溶液の形で経口投与することが可能となった。
さらに、今年度は血清中のセルロプラスミン活性の変化とそれに伴う各臓器の鉄の動態の検討を行なった。病態マウスでは血清銅・セルロプラスミンの低値に伴い、肝組織の鉄濃度が上昇し、これはCuGTSMの経口投与により改善した。過剰な鉄の組織障害性を考慮すると、鉄の動態も検討の必要があると考えられた。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

幼若病態マウスにCuGTSM経口投与に伴う銅、鉄の組織分布や生化学的パラメータの変化は順調に計測できた。一方、下痢の病態解明のため病理組織学的検討に注力し、またその対策のため製剤上の工夫を行なった（粒子形態、溶媒の検討）。そのため、母体投与の実験が予備的検討にとどまっている。

Strategy for Future Research Activity

計画の手順に変更はないが、幼若病態マウスに対しては、新規溶媒に溶かしたCuGTSMを試み、治療効果を評価する。引き続き、母体マウスへの投与実験の例数の集積を目指す。

Causes of Carryover

（理由）開発薬投与により想定外の一過性の下痢が認められたため、昨年度に続いて下痢の病態解明と製剤上の改変の検討に注力したため、購入試薬が変更となり、差額が生じた。
（使用計画）次年度使用額を用いて計画に予定された試薬を購入し３０年度の研究に充当する。