2018 Fiscal Year Annual Research Report
Copper supplement therapy based on a developmental change in copper metabolism in Menkes disease.
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16K09959
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
宗形 光敏 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (30312573)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
児玉 浩子 帝京大学, 医学部, 講師 (00093386)
高橋 秀依 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (10266348)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Menkes病 / Macular mouse / ATP7A / 銅 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Menkes病では銅トランスポーターATP7Aの異常により、脳、肝など重要臓器の銅欠乏を来し、一方、小腸、腎臓には銅が過剰に蓄積して組織障害を起こす。そこで治療は、銅が欠乏する臓器に銅を送達し、一方で小腸、腎臓では銅の過剰蓄積を軽減する必要がある。現在はヒスチジン銅の皮下投与が行なわれているが、脳に対する効果が不十分であり、また腎臓への銅蓄積が解決出来ない。また長期間の注射の反復は患者の大きな負担となっている。
脂溶性の高い有機銅錯体は容易に細胞膜を通過しATP7Aによらず臓器に銅を供給し、また経口投与でも消化管吸収が期待できる。我々はMenkes病モデルマウス(macular mouse)を用いて有機銅錯体CuGTSMの経口投与の治療効果を検討してきた。昨年度までの検討から、CuGTSM経口投与は２週齢のmacular mouseに特異的に下痢を引き起こし、これは本疾患マウスの回腸に生後２週齢に一過性に起こる過剰な銅の蓄積をCuGTSMが憎悪させたと考えられた。
そこで本年度はまず製剤上の検討として、事前にCuGTSMを油脂に溶解、バイオアベリラビリティの向上により総投与量の減量を行なったが、下痢の出現率に有意な変化は見られなかった。次にCuGTSMと未配位のキレーターの併用を検討したところ下痢の出現率の低下と症状の軽減を認め、特にジスルフィラムとの併用は安全かつ有効であった。消化管等の過剰な銅蓄積の一部がジスルフィラムにより主要臓器に再分配された結果と考えられる。今後さらに、銅錯体とキレーターの組み合わせの最適化を行なっていく予定である。
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