2018 Fiscal Year Annual Research Report
Neurodegeneration induced by immune system in Niemann-Pick disease type C
Project/Area Number |
16K10006
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Research Institution | National Center for Child Health and Development |
Principal Investigator |
安田 徹 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 成育遺伝研究部, 研究員 (50468576)
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Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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Keywords | ライソゾーム病 / マクロファージ / ミクログリア / 自然免疫 / 獲得免疫 |
Outline of Annual Research Achievements |
ライソゾーム病の一つであるニーマンピック病C型(NPC)における神経変性のメカニズムを解明し、新たな治療法を開発することを目的に研究を行ってきた。脳内ミクログリアおよび浸潤マクロファージなど自然免疫が関与するという仮説を立て、検証を行なった。 まず始めにCSF1R阻害剤によりミクログリアを欠損するモデルマウスを作成した。神経変性後期にはミクログリアはプルキンエ細胞の神経変性に影響しないことがわかった。次にミクログリアを先天的に欠損するCsf-1欠損マウスとの交配を行なった。Csf-1欠損マウスをBalb/cへと戻し交配しつつNPCモデルの作成を行ってきたが、これまでモデルマウスは全く産まれてこなかった(およそ100匹のCsf-1欠損マウスを得てきた)。7世代目になってモデルマウスが産まれるようになり解析を開始した。 次に浸潤マクロファージの神経変性への関与を調べた。NPCモデルマウスにおいて単球を欠損させたところ、プルキンエ細胞の脱落が有意に抑制された。このことは浸潤マクロファージが神経変性を誘導することを示している。恒常的に単球を欠損するCcr2-RFPノックインマウスを用いて、NPCモデルの神経変性への影響、寿命の変化を調べている。 また浸潤マクロファージを分離してRNAシークエンスによるトランスクリプトーム解析を行い、末梢血中の単球との違いを調べた。しかし浸潤マクロファージと脳内常在性ミクログリアとのFACSによる分離が完全でないことが結果的に判明し、現在では分離法の確立について検討を行っている。 また本研究により、自然免疫以外にも獲得免疫が関与することがわかった。自然免疫が神経変性を誘導し、獲得免疫がそれを抑制することが分かってきており、より詳細な神経変性制御機構の解明と新たな治療法の開発につなげたいと考えている。
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Research Products
(4 results)