Development of a novel treatment for SMA using SMA-iPSCs disease models with different genetic background

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10008
• Research Institution: 独立行政法人国立病院機構長良医療センター(臨床研究部)
• Principal Investigator: 舩戸 道徳 独立行政法人国立病院機構長良医療センター(臨床研究部), 長良医療センター臨床研究部, 第二小児科医長 (30420350)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 疾患モデル / iPS細胞 / 創薬

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、遺伝的背景の異なる多数の脊髄性筋萎縮症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）患者の疾患特異的人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cell, iPS細胞）由来の神経細胞を用いて複数の試験管内疾患モデルを構築し、薬剤応答性の個人差の要因を解明することなどによって、SMAの標準的な治療法を開発することである。
現在までに、以下のことを行った。
1)患者iPS細胞由来の神経系細胞を作製し、試験管内でSMAの病態を模倣することに成功した。2)甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似薬（Tyrotoropinreleasing hormone analog, TRH）の薬効評価を行ったところ、TRHが患者iPS細胞由来の運動神経細胞の完全長のSMN蛋白を増加するだけでなく、神経突起の伸長にも寄与することを見出した。3)TRHの完全長SMN蛋白の上昇メカニズムを多方面から解析し、SMN2遺伝子の転写活性の上昇とGSK-3βのリン酸化によるSMN蛋白の安定化が寄与していることを見出した。4)SMA患者iPS細胞由来の運動神経では酸化ストレスが亢進し抗酸化ストレス剤が運動神経細胞の細胞死を抑制することなどを見出した。5)発生の過程でNotchシグナルの活性化が神経膠細胞の増加や運動機能の低下に関わり、Notch阻害薬や治療薬の候補になり得ることを見出した。6)現在までに、遺伝的背景の異なる計19名のSMA患者から線維芽細胞及び患者iPS細胞の樹立を行った。7)遺伝的背景や臨床的背景の異なる計19名のSMA患者の線維芽細胞を用いて、各種抗てんかん薬の完全長SMN遺伝子の転写活性を調べたところ、てんかん薬の種類によりSMN遺伝子の上昇に違いがあることを見出した。

Research Products

• [Journal Article] Impairment of oligodendrocyte lineages in spinal muscular atrophy model systems. (2019)
  • Author(s): Ohuchi K, Funato M, Ando S, Inagaki S, Sato A, Kawase C, Seki J, Nakamura S, Shimazawa M, Kaneko H, Hara H.
  • Journal Title: Neuroreport. Volume: 30 Pages: 350-357.
  • DOI: doi: 10.1097/WNR.0000000000001206.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Notch Signaling Mediates Astrocyte Abnormality in Spinal Muscular Atrophy Model Systems. (2019)
  • Author(s): Ohuchi K, Funato M, Yoshino Y, Ando S, Inagaki S, Sato A, Kawase C, Seki J, Saito T, Nishio H, Nakamura S, Shimazawa M, Kaneko H, Hara H.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9 Pages: 3701
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-39788-w.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Protective Effects of Levetiracetam on a Human iPSCs-Derived Spinal Muscular Atrophy Model. (2019)
  • Author(s): Ando S, Funato M, Ohuchi K, Inagaki S, Sato A, Seki J, Kawase C, Saito T, Nishio H, Nakamura S, Shimazawa M, Kaneko H, Hara H.
  • Journal Title: Neurochem Res. Volume: in press Pages: in press
  • DOI: doi: 10.1007/s11064-019-02814-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Docosahexaenoic Acid-Derived Pro-resolving Agent, Maresin 1, Protects Motor Neuron Cells Death. (2018)
  • Author(s): Ohuchi K, Ono Y, Joho M, Tsuruma K, Ogami S, Yamane S, Funato M, Kaneko H, Nakamura S, Hara H, Shimazawa M.
  • Journal Title: Neurochem Res. Volume: 43 Pages: 1413-1423.
  • DOI: doi: 10.1007/s11064-018-2556-1.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The protective effects of levetiracetam on spinal muscular atrophy models. (2018)
  • Author(s): Ando S., Ohuchi K., Funato M., Nakamura S., Shimazawa M., Kaneko H. and Hara H.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Skeletal muscle atrophy and impaired myogenesis in spinal muscular atrophy. (2018)
  • Author(s): Ando S., Ohuchi K., Funato M., Nakamura S., Shimazawa M., Kaneko H. and Hara H.
  • Organizer: 1st Global Congress of Pharmacy Faculties
  • Int'l Joint Research