2017 Fiscal Year Research-status Report
AYA世代のがん発症に関わる標的分子の探索と治療戦略の確立
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16K10014
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
樋渡 光輝 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40597126)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | AYA世代のがん / 神経芽腫 / チロシンキナーゼ / 分子標的療法 / 白血病 / MLL融合遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
若年成人であるAYA(adolescence and young adult)世代のがんは生物学的に小児や成人と異なる特性を持ち、治療成績が低い傾向があるため、AYA世代のがんの生物学的特性を明らかにすることで、治療法確立に貢献すると考えられる。固形腫瘍に関しては本研究ではまず、小児がんである神経芽腫において患者腫瘍を用いてRNAシークエンスを行った。その結果、19歳の症例よりチロシンキナーゼ遺伝子の異常を見出した。チロシンキナーゼはがん発生に関わっており、本研究で見出したチロシンキナーゼ遺伝子異常を解析することにより新規分子標的療法の開発につながることが期待される。さらに、神経芽腫細胞株を用いた低分子化合物のスクリーニング試験を行い数々の低分子化合物が造腫瘍性を障害することを見出した。材料とした低分子化合物はがんに効果を示す既知のものであり、阻害経路が明らかになっていることから、神経芽腫の発生における新規の経路が発見されることが期待された。結果は、これまで神経芽腫に既報であるm-TOR,RAS、survivine及びオーロラキナーゼ経路を疎外する分子標的薬のの他、様々なチロシンキナーゼ阻害剤が神経芽腫細胞株の造腫瘍性を阻害した。一方、造血器腫瘍においては小児白血病の治療成績が改善されたことにより予後は格段に進歩をしたが、晩期障害に苦しむ患者も増えている。この中でも２次がんの発生は著しく生活の質を落とすので発生の予防が急務である。２次がん特に白血病を起こす原因のひとつにMLL融合遺伝子があり、MLL融合遺伝子を持つ白血病の生物学的特性を探求することで治療につながる可能性がる。本研究では乳児白血病症例を用いて新規ARID5B-MLL融合遺伝子を見出した。ARID5BのSNPは小児急性リンパ性白血病の因子と考えられておりこの融合遺伝子は白血病発症に関わることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
AYA世代の神経芽腫において新規チロシンキナーゼ関連転座型融合遺伝子を見出した。チロシンナーゼは腫瘍発生に深く関わっており本研究によって見出された異常は神経芽腫発生に関わると期待される。また、見出されたチロシンキナーゼ遺伝子の異常について融合遺伝子の全長を組み込んだベクターを作成してリン酸化を検討している。神経芽腫細胞株を用いた低分子化合物スクリーニングで候補となった化合物の抽出に成功しており、造腫瘍性の阻害効果を濃度依存性及び時間依存性による再検討を行い、細胞増殖性の阻害効果を認めた。また、2次性白血病に関連するMLL遺伝子転座型白血病について、ARID5B-MLL融合遺伝子を乳児急性リンパ性白血病で見出した。ARID5BのSNPは白血病発祥にかかわることが知られており、本研究で見出された融合遺伝子も白血病発症にかかわることが示唆され、この結果を論文公表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
AYA世代の神経芽腫において見出されたチロシンキナーゼ遺伝子の異常について融合遺伝子の全長を組み込んだベクターを作成して細胞レベルでの機能解析を行い、造腫瘍性の検討を引き続き行う。
また、神経芽腫細胞株を用いた低分子化合物スクリーニングで候補となった化合物について造腫瘍性の阻害効果のメカニズムを明らかにする。
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| Causes of Carryover |
実験試薬などの納入時期が当初の予定より変更になったため
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[Journal Article] Identification of the genetic and clinical characteristics of neuroblastomas using genome-wide analysis2017
Author(s)
Uryu K, Nishimura R, Kataoka K, Sato Y, Nakazawa A, Suzuki H, Yoshida K, Seki M, Hiwatari M, Isobe T, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Koh K, Hanada R, Oka A, Hayashi Y, Ohira M, Kamijo T, Nagase H, Takimoto T, Tajiri T, Nakagawara A, Ogawa S, Takita J
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 8
Pages: 107513-107529
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Integrated genetic and epigenetic analysis of neuroblastoma utilizing the open dataset.2017
Author(s)
Watanabe K, Kimura S, Seki M, Isobe T, Kawai T, Hiwatari M, Yoshida K, Kataoka K, Sato Y, Fujii Y, Shiroishi Y, Chiba K, Tanaka Y, Oka A, Koh K, Shin K, Miyano S, Ogawa S, Takita J
Organizer
The13th Congress of Asisan Society for Pediatric Research
Int'l Joint Research
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[Presentation] Genetic and epigenetic analyses of neuroblastoma utilizing the open dataset.2017
Author(s)
Watanabe K, Kimura S, Seki M, Isobe T, Kawai T, Hiwatari M, Yoshida K, Kataoka K, Sato Y, Fujii Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Oka A, Koh K, Hata K, Miyano S, Ogawa S, Takita J
Organizer
第59回小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] The genetic basis of progression and relapse in CCSK.2017
Author(s)
Yaguchi T, Kimura S, Seki M, Sekiguchi M, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Shiozawa Y, Kataoka K, Fuji Y, Kubota Y, Watanabe K, Hiwatari M, Miyano S, Ogawa S, Takita J
Organizer
第59回小児血液・がん学会学術集会
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