Development of novel therapeutic strategy targeting TYK2 for T-cell acute lymphoblastic leukemia

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10019
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 赤羽 弘資 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (90377531)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: T細胞性急性リンパ性白血病 / TYK2 / p38 MAPK

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、T細胞型急性リンパ性白血病（T-ALL）細胞の生存がJAK tyrosine kinase familyの一員であるTYK2に依存しているという知見をもとに、TYK2の阻害がT-ALLにおいて細胞死を誘導する機序を解明し、TYK2を標的とした治療を開発・発展させることを目的としている。私達はこれまでの研究で、米国Nimbus Therapeutics社のTYK2阻害剤であるNDI-031301がヒトT-ALL細胞株においてアポトーシスを誘導し、その殺細胞効果にMAPKシグナル伝達経路の一つであるp38 MAPKの活性化が関与している可能性を見出した。本年度の研究では、TYK2阻害で誘導されるアポトーシスのさらなる機序の解明を進めた。
NDI-031301で誘導されるp38 MAPKシグナル経路の変化とアポトーシスの時間的関係を確認するために、ヒトT-ALL細胞株であるKOPT-K1に3μMのNDI-031301を添加して、p38 MAPKのリン酸化状態とアポトーシスの誘導をウェスタンブロッティングで経時的に検討した。その結果、p38 MAPKのリン酸化レベルはNDI-031301添加1時間後から著明に上昇して、その後も高レベルで維持されたのに対し、アポトーシス誘導を示唆するPARP蛋白の切断は添加12時間後から検出され始めた。このように、NDI-031301で誘導されるp38 MAPKシグナルの活性化はアポトーシスの誘導に先立つことが確認された。