2018 Fiscal Year Annual Research Report
Study on the clonal evolution of leukemia induced with internal mutators
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16K10026
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
丹羽 明 京都大学, iPS細胞研究所, 特定拠点助教 (20546999)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | iPS細胞 / 白血病 / 疾患モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
グローバルな遺伝子解析は、AMLの発症・進展に関与する遺伝子変異を新規に同定するとともに、AML細胞が新しい変異を獲得してク ローン進化していく経過を 観察可能にした。しかし、それらの変異がなぜ獲得されたのか、 単にランダムな変異導入の結果なのか、 あるいは標的細胞特異的、標的遺伝子特異的な変異獲 得機構が存在するのかについての疑問には、まだ答えられていない。近年、内在性変異導入分子と固形腫瘍のクローン多様性獲得との関わりを示唆する報告が出始めている。本研究はこの遺伝子に注目し、 本分子が個々のAML体細胞変異獲得に働く機構を探索・解析し、AMLのクローン進化・悪性化の機序についての新し い知見を得ることを目的としている。
平成30年度は、前年度に引き続き、正常iPS細胞および白血病遺伝子を導入したiPS細胞から誘導した造血前駆細胞における、内在性変異導入酵素の発現量および細胞内局在の測定を試みた。具体的には、iPS細胞から誘導した造血前駆細胞を骨髄球系、赤芽球系、巨核球系の各系統、 成熟段階を区別して回収し、各種の内在性変異誘導酵素の定量測定を行った。その結果、特定の4種類の遺伝子について、白血病iPS細胞で発現と局在が優位に変動していること、特定の炎症性シグナル遺伝子がそれらの発現と同調的に変動することを見出した。そこでそれらの炎症シグナルを賦活もしくは抑制したところ、変異誘導因子の発現も増加および低下を示した。それらの変動は正常iPS細胞よりも白血病iPS細胞に於いて大きく現れており、さらに骨髄球系前駆細胞において特に顕著であった。
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