2016 Fiscal Year Research-status Report
肺のプリオン蛋白質を分子標的としたインフルエンザ重症化予防の確立
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16K10029
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
千田 淳司 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 助教 (20437651)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | プリオン / インフルエンザウイルス / 抗PrP抗体 / 換気障害 / 浮腫 / 多臓器不全 / インフルエンザ脳症 / Src family kinase |
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| Outline of Annual Research Achievements |
正常プリオン蛋白質(PrP)は細胞膜表面に局在する糖蛋白質であり、全身で発現し、特に中枢神経系でその発現は高い。PrPの構造変異体(PrPSc)は凝集体を形成して「プリオン病」を引き起こすことが知られている。しかし、PrP遺伝子欠損(PrP-KO)マウスは正常に発育成長することから、PrPの生体機能はこれまで不明であった。
PrP-KOマウスは野生型マウスと比べて、インフルエンザAウイルス(IAV)感染に対して高感受性を示すことが、最近の我々の研究で明らかになってきた。また、マウスへの抗PrP抗体の前投与で、野生型マウスではインフルエンザの重症化を予防できること、PrP-KOマウスではその予防効果が認められないことから、肺で発現するPrPはIAVの重症化を予防する治療標的となる可能性が高いことを見出した。
平成28年度は、インフルエンザ重症化の発症機序を解明するために、1.肺でのPrPの生体機能を明確にする、2.IAVの感染防御に必要なPrPの分子内領域を決定する、3.PrPの凝集体形成能の有無を明らかにすることを目標とした。
その結果、PrPは肺を構成する上皮細胞やII型肺胞(クララ)細胞、I型細胞で発現することを組織染色により確認した。1.PrPはこれらの細胞に「銅」を運搬する役割があることを明らかにした。IAV感染肺では大量の活性酸素(ROS)が産生されこれが細胞死の引き金となるが、PrPはSOD(Superoxide dismutase)に銅を運搬することでROSを無毒化していることを突き止めた。さらに、2.種々のPrP部分欠損トランスジェニックマウスを用いたIAV感染試験により、PrPに特異的な繰り返し配列(OR)領域が銅運搬に関与していることを明確にした。他にも、3.肺で発現するPrPには凝集体形成能は無いことを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
平成28年度の計画予定であった、インフルエンザ重症化の発症機序の詳細を解明するために、1.肺でのPrPの生体機能を明確にする、2.ウイルスの感染防御に必要なPrPの分子内領域を決定する、3.PrP結合分子を同定するは既に終了した。
さらに、平成29年度の計画である野生型マウスへのPrP抗体投与試験を行い、4.PrP抗体の作動機序を解明する研究にも既に着手している。平成30年度の研究計画である 5.PrPを分子標的とするリード化合物の探索し関しても、いくつかの候補分子を既に同定している。
従って「当初の計画以上に研究が進展している」ものと判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度は、野生型マウスへのPrP抗体投与試験を行い、PrP抗体の作動機序を解明する。さらに、これまでに同定したPrPを分子標的とするリード化合物について、マウスでのウイルス感染試験を実施し、その治療効果について評価する。
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| Causes of Carryover |
計上していた学会旅費(仙台)の交通費を「パック旅行」にしたため、旅費が抑えられた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の学会旅費として繰り越したい。
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Research Products
(2 results)
