2018 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of targetable leukemogenic pathway in MLL fusion-positive leukemia
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16K10030
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
江口 真理子 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (40420781)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石井 榮一 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (20176126)
江口 峰斉 愛媛大学, 医学部附属病院, 准教授 (50420782)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | MLL融合遺伝子 / 白血病 / 白血病幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
MLL融合遺伝子を有する白血病幹細胞の骨髄内での維持・増殖のメカニズムの解明を目指し、MLL融合遺伝子を有するヒト白血病細胞のマウス移植モデルを用いて解析を行った。MLL-AF4陽性白血病細胞において、TWEAK受容体であるFN14 (TNFRSF12A)の両アレルをノックアウトした白血病細胞株を作製した。この白血病細胞株を免疫不全マウスに移植し、骨髄への生着能や増殖能について検討した。FN14ノックアウト白血病細胞はコントロールの白血病細胞と同様に免疫不全マウスの骨髄に生着し、白血病を発症させる能力を保持していた。今後マウス骨髄中でのFN14ノックアウト細胞の局在や、遺伝子発現パターンの変化について検討を行い、MLL融合遺伝子陽性白血病におけるFN14による影響を解析し、治療標的としての可能性を検討したい。
またMLL融合遺伝子を有するマウスES細胞から得られた未分化造血細胞を用いて、MLL融合遺伝子が造血前駆細胞を白血病化するために必要な遺伝子変異の同定を試みた。白血病細胞への進展に必要な付加異常を導入するために、MLL融合遺伝子を有するマウスES細胞を未分化造血細胞を含むTie2陽性細胞へ分化させた後、インサートを持たないMSCVレトロウイルスベクターを導入した、ランダムな挿入変異を導入した。免疫不全マウスへの移植により腫瘍の形成が認められ、腫瘍細胞からDNAを抽出し、inverse PCR法によりレトロウイルスの挿入部位を同定した。レトロウイルス挿入部位の多くは遺伝子の上流に位置しており、挿入部位近傍の遺伝子の発現亢進が認められた。これらの結果よりMLL-AF4による細胞の腫瘍化には2nd hitの付加異常が必要であると考えられた。今後挿入部位近傍に存在し、発現上昇が認められた遺伝子の白血病化における意義を検討したい。
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[Journal Article] Early detection of the PAX3-FOXO1 fusion gene in circulating tumor-derived DNA in a case of alveolar rhabdomyosarcoma2019
Author(s)
Eguchi-Ishimae M, Tezuka M, Kokeguchi T, Nagai K, Moritani K, Yonezawa S, Tauchi H, Tokuda K, Ishida Y, Ishii E, Eguchi M
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Journal Title
Genes Chromosomes Cancer
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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