2016 Fiscal Year Research-status Report
小児がんにおける抗PD1抗体の臨床応用に向けた腫瘍免疫メカニズムの解明
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16K10036
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
土屋 邦彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90381938)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
細井 創 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20238744)
家原 知子 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20285266)
菊地 顕 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (40453104)
柳生 茂希 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10572547)
宮地 充 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40584983)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 横紋筋肉腫 / PD-L1 / 免疫療法 / PAX3-FOXO1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小児がんの生存率は概ね改善したものの、高リスクの小児がんは依然として予後不良である。予後の改善のために革新的な治療法の導入が必要である。免疫療法は既存の治療とは作用機序の異なる治療であり、近年、治療抵抗性の成人がんに対して抗腫瘍効果が証明され、本邦でも免疫逃避を抑制し腫瘍免疫を活性化させる抗PD-1抗体であるニボルマブが薬事承認を得るに至った。
一方、小児がんにおいては、免疫療法の基礎検討は未だ少ない。我々は、本課題において、横紋筋肉腫を中心に、小児がんにおけるPD-L1を介した腫瘍免疫の免疫逃避の証明を行い、これらの基礎検討を基盤に抗PD-1抗体を小児がんにおいて臨床応用することを最終目標としている。
本研究課題では、まずPD-L1発現の高い横紋筋肉腫細胞株を実験にて用いるため、4つのPAX3-FOXO1陽性横紋筋肉腫細胞株（Rh4細胞株、Rh30細胞株、Rh41細胞株、RM2細胞株）のPD-L1発現レベルを定量的リアルタイムPCR法にて定量した。これらの内、Rh30細胞株とRM2細胞株においてPD-L1の高発現を認めた。次に、IFN-γを添加した際の両細胞株のPD-L1発現を定量的リアルタイムPCR法、フローサイトメトリー法により定量を行った。両細胞株において、腫瘍細胞表面PD-L1発現が誘導された。Rh30細胞株とRM2細胞株におけるPAX3-FOXO1ノックダウンは、IFN-γによる腫瘍細胞表面PD-L1の発現誘導を低下させた。以上より、PAX3-FOXO1は、IFN-γによるPD-L1発現誘導を亢進させていることが推測された。PD-L1を介した免疫逃避を抑制し、抗腫瘍免疫を高めるPD-1経路阻害薬は、PAX3-FOXO1陽性横紋筋肉腫において、予後の改善をもたらす新規治療法となり得ると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
今年度は、PAX3-FOXO1とPD-L1発現の関連の検討について検討を行った。PAX3-FOXO1ノックダウンによるCD8陽性T細胞の分裂能の亢進、抗腫瘍効果について、十分な検討が行えておらず、やや遅れているとした。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度は、PAX3-FOXO1の関係するIFN-γによるPD-L1発現誘導亢進が、どのような経路を介して起こっているかについての検討を加えたい。また、今年度行えていないPAX3-FOXO1ノックダウンによるCD8陽性T細胞の分裂能の亢進、抗腫瘍効果についても検討を加えたい。
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