Glomerular inflammation induced by innate immune reaction in residual glomerular cells and future therapeutic strategy for CKD

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10055
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 田中 完 弘前大学, 教育学部, 教授 (50271820)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉田 秀見 弘前大学, 医学研究科, 講師 (40201008) ; 今泉 忠淳 弘前大学, 医学研究科, 教授 (90232602)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 腎糸球体内皮細胞 / Toll様受容体３ / 抗マラリア薬 / インターロイキン６

Outline of Annual Research Achievements

糸球体構成細胞群の炎症経路群のToll様受容体3 (TLR3)を起点とする制御機構の詳細を検討し，将来的な慢性腎臓病 (CKD)の新規治療法開発につなげる目的で以下の検討を行った。
培養ヒト糸球体内皮細胞 (GECs)における好中球の遊走・接着に関わるTLR3/IFN-β/CXCL1とTLR3/IFN-β/E-selectinの発現が示された。腎生検組織では好中球活性化の関与が大きい半月体形成性腎炎で内皮細胞領域に有意な CXCL1の発現が確認された。
Plasminogen acitivator inhibitor-1 (PAI-1)は糸球体硬化に関与する。GECsにおける TLR3を起点とする PAI-1の発現と欧米での SLEの標準治療薬である抗マラリア薬 chloroquineの PAI-1発現に及ぼす影響を検討した結果，GECsではTLR3を起点とする PAI-1の発現増強が認められること，抗マラリア薬の前処置で PAI-1発現は有意に抑制されることが明らかとなった。
腎糸球体構成細胞で産生されるinterleukin-6 (IL-6)は 腎炎の発症に関与していることから，GECsでの TLR3/IL-6の発現を検討した結果，IL-6の発現にはウイルス細胞質内受容体 retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I)とmelanoma differentiated gene 5 (MDA5)も関与しており，GECs上のTLR3/IFN-β/MDA5/RIG-I/IL-6経路の存在が示された。
GECsでのTLR3を起点とする炎症経路群の制御は CKDの新規治療法として有用となる可能性があり，chloroquineは候補となり得る。

Research Products

• [Journal Article] Chloroquine attenuates TLR3-mediated plasminogen activator inhibitor-1 expression in cultured human glomerular endothelial cells. (2019)
  • Author(s): Aizawa T, Imaizumi T, Hirono K, Watanabe S, Tsugawa K, Tanaka H
  • Journal Title: Clinical and Experimental Nephrology Volume: 23 Pages: 448-454
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1659-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytosolic sensors of viral RNA are involved in the production of interleukin-6 via Toll-like receptor 3 signaling in human glomerular endothelial cells. (2019)
  • Author(s): Liu Q, Imaizumi T, Aizawa T, Hirono K, Kawaguchi S, Watanabe S, Tsugawa K, Matsumiya T, Seya K, Yoshida H, Tanaka H.
  • Journal Title: Kidney and Blood Pressure Reseach Volume: 44 Pages: 62-71
  • DOI: 10.1159/000498837
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Toll-like receptor 3 signaling contributes to regional neutrophil recruitment in cultured human glomerular endothelial cells. (2018)
  • Author(s): Liu Q, Imaizumi T, Kawaguchi S, Aizawa T, Matsumiya T, Watanabe S, Tsugawa K, Yoshida H, Tsuruga K, Joh K, Kijima H, Tanaka H
  • Journal Title: Nephron Volume: 139 Pages: 349-358
  • DOI: 10.1159/ 000489507
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒト培養糸球体内皮細胞における TLR3を起点とする好中球遊走・接着因子の発現 (2018)
  • Author(s): 田中 完，相澤知美，渡邊祥二郎，津川浩二，敦賀和志，城 謙輔
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] クロロキンはヒト培養糸球体内皮細胞で TLR3を介する plasminogen activator inhibitor-1の発現を抑制する (2018)
  • Author(s): 相澤知美，渡邊祥二郎，津川浩二，敦賀和志，田中 完
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] ヒト培養糸球体内皮細胞における TLR3を起点とする好中球遊走・接着因子の発現 (2018)
  • Author(s): 田中 完，相澤知美，渡邊祥二郎，津川浩二，敦賀和志，城 謙輔，今泉忠淳
  • Organizer: 第53回日本小児腎臓病学会学術集会
• [Presentation] クロロキンはヒト培養糸球体内皮細胞で TLR3を介する plasminogen activator inhibitor-1の発現を抑制する (2018)
  • Author(s): 相澤知美，渡邊祥二郎，津川浩二，敦賀和志，今泉忠淳，田中 完
  • Organizer: 第53回日本小児腎臓病学会学術集会
• [Book] IgA腎症の臨床 湯村和子編 (2018)
  • Author(s): 田中 完
  • Total Pages: 333
  • Publisher: 東京医学社
  • ISBN: 978-4-88563-297-6