小児重症心臓・肺疾患におけるストレス応答の評価と新規治療法・予防法の開発

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10067
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 塚原 宏一 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (90207340)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 馬場 健児 岡山大学, 大学病院, 准教授 (40721767) ; 大月 審一 岡山大学, 大学病院, 教授 (90294454)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: アルギニン代謝 / 一酸化窒素 / 川崎病 / 血管内皮機能 / 酸化ストレス / シトリン欠損症 / 生体マーカー / レドックス制御

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、岡山大学の高いレベルの診療力、研究力と生体試料分析技術を背景にトランスレーション研究を行いながら、①血管内皮機能、②酸化・ニトロ化ストレス（レドックス制御）、③一酸化窒素（NO）生成、レドックス制御と密接なアルギニン代謝の3群の生体マーカーを低～非侵襲的に評価することで、心不全、急性心筋炎、肺高血圧症などの危急・難治疾患の適正管理の方向付け、および新規の効果的治療法・予防法の開発を目指している。
2017年度の研究成果は以下の通りである。（1）全身性血管炎の代表的疾患で、血管内皮障害、酸化ストレス亢進を特徴とする「川崎病」の発症において乳児期の大気汚染曝露（PM 2.5など）が危険因子であることを示した（Yorifuji T, Tsukahara H, Kashima S, Doi H. J Pediatr. 2018; 2016年度は乳児期早期の母乳摂取が「川崎病」の危険性を下げることを示していた; Yorifuji T, Tsukahara H, Doi H. Pediatrics. 2016）。（2）エネルギー産生障害、肝障害、酸化ストレス亢進を特徴とする「シトリン欠損症」の乳幼児期のアミノ酸代謝異常の詳細を明らかに示した（Miyazaki T, Nagasaka H, Tsukahara H, et al. JIMD Rep. 2018）。（3）成長障害、酸化ストレス亢進を呈する不当軽量児（SFD児）のコレステロール代謝、アミノ酸代謝、NO生成の特徴を成長ホルモン治療との関連性の中で明らかにした（Hirayama S, Nagasaka H, Tsukahara H, et al. J Clin Lipidol. 2017; Nagasaka H, Morioka I, Tsukahara H, et al. J Int Med Res. 2018）。（4）肺上皮細胞においてインフルエンザウイルスの増殖を調節する代謝経路を明らかにした（Yamashita N, Yashiro M, Tsukahara H, et al. BBRC 2017）。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

心臓・肺の重症疾患の臨床研究はかなり進んでいる。基礎研究も同時並行で行っているが若干の遅れも見られる。全体として「おおむね順調に進展している」と判断した。

Strategy for Future Research Activity

培養ヒト微小肺血管内皮細胞（PMVEC）を用いて、酸化ストレス障害に対する各種制御薬剤の保護作用を調べる。・細胞としては、ヒトPMVECを使用する。・酸化ストレス刺激としては、過酸化水素（H2O2） or IL-6/TNFの負荷を用いる。・生体マーカーとしては、NO生成（血管内皮機能の指標）はWPI社のNO化学センサー、細胞の接着・増殖・再生は、electrical cell-substrate impedance sensor（ECIS）の各モードを用いて計測する。・薬剤としては、以下を予定している。
血管内皮補強　- BH4 + システイン or アルギニン + シトルリン
レドックス補強　- スタチン or チオレドキシン or メラトニン
アルギナーゼ阻害 - nor-NOHA or S-(2-boronoethyl)-L-cysteine

Causes of Carryover

（理由）
臨床検体の計測が採取されたものすべてにされていない。
（使用計画）
前年度に残っている検体の計測をまずは早急に行う。

Research Products

• [Journal Article] Blood asymmetric dimethylarginine and nitrite/nitrate concentrations in short-stature children born small for gestational age with and without growth hormone therapy. (2018)
  • Author(s): Nagasaka H, Morioka I, Takuwa M, Nakacho M, Yoshida M, Ishida A, Hirayama S, Miida T, Tsukahara H, Yorifuji T, Iijima K.
  • Journal Title: J Int Med Res. Volume: ４６ Pages: ７６１－７７２
  • DOI: doi: 10.1177/0300060517723183.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intrauterine and Early Postnatal Exposure to Particulate Air Pollution and Kawasaki Disease: A Nationwide Longitudinal Survey in Japan. (2018)
  • Author(s): Yorifuji T, Tsukahara H, Kashima S, Doi H.
  • Journal Title: J Pediatr. Volume: １９３ Pages: １４７－１５４
  • DOI: doi: 10.1016/j.jpeds.2017.10.012.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum Amino Acid Profiling in Citrin-Deficient Children Exhibiting Normal Liver Function During the Apparently Healthy Period. (2018)
  • Author(s): Miyazaki T, Nagasaka H, Komatsu H, Inui A, Morioka I, Tsukahara H, Kaji S, Hirayama S, Miida T, Kondou H, Ihara K, Yagi M, Kizaki Z, Bessho K, Kodama T, Iijima K, Yorifuji T, Matsuzaki Y, Honda A.
  • Journal Title: JIM Rep. Volume: － Pages: －
  • DOI: doi: 10.1007/8904_2018_99.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intracranial Pressure Monitoring for Pediatric Acute Encephalopathy. (2017)
  • Author(s): Nosaka N, Tsukahara K, Knaup E, Yabuuchi T, Kikkawa T, Fujii Y, Yashiro M, Yasuhara T, Okada A, Ugawa T, Nakao A, Tsukahara H, Date I.
  • Journal Title: Acta Med Okayama. Volume: ７１ Pages: １７９－１８０
  • DOI: doi: 10.18926/AMO/54987
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] New age-based weight estimation formulae for Japanese children. (2017)
  • Author(s): Nosaka N, Yorifuji T, Knaup E, Tsukahara K, Muguruma T, Okada A, Tsukahara H, Doi H.
  • Journal Title: Pediatr Int. Volume: ５９ Pages: ７２７－７３２
  • DOI: doi: 10.1111/ped.13259.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Metabolic pathway catalyzed by Vanin-1 pantetheinase plays a suppressive role in influenza virus replication in human alveolar epithelial A549 cells. (2017)
  • Author(s): Yamashita N, Yashiro M, Ogawa H, Namba H, Nosaka N, Fujii Y, Morishima T, Tsukahara H, Yamada M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: ４８９ Pages: ４６６－４７１
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2017.05.172.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Growth hormone activates hepatic and cerebral cholesterol metabolism in small-for-gestational age children without catch-up growth. (2017)
  • Author(s): Hirayama S, Nagasaka H, Nakagawa S, Takuwa M, Nakacho M, Yorifuji T, Kondou H, Tsukahara H, Morioka I, Ishida A, Yamato S, Miida T.
  • Journal Title: J Clin Lipidol. Volume: １１ Pages: １０３２－１０４２
  • DOI: doi: 10.1016/j.jacl.2017.05.010.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Local and Systemic Immune Responses to Influenza A Virus Infection in Pneumonia and Encephalitis Mouse Models. (2017)
  • Author(s): Nagaoka Y, Nosaka N, Yamada M, Yashiro M, Washio Y, Baba K, Morishima T, Tsukahara H.
  • Journal Title: Dis Markers. Volume: ２０１７ Pages: ２５９４２３１
  • DOI: doi: 10.1155/2017/2594231.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gene expression analysis of hypersensitivity to mosquito bite, chronic active EBV infection and NK/T-lymphoma/leukemia. (2017)
  • Author(s): Washio K, Oka T, Abdalkader L, Muraoka M, Shimada A, Oda M, Sato H, Takata K, Kagami Y, Shimizu N, Kato S, Kimura H, Nishizaki K, Yoshino T, Tsukahara H.
  • Journal Title: Leuk Lymphoma. Volume: 58 Pages: 2683-2694
  • DOI: doi: 10.1080/10428194.2017.1304762.
  • Peer Reviewed