サイトカインを標的とした動脈管制御の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10099
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 岩崎 志穂 横浜市立大学, 医学部, 客員准教授 (10347338)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 動脈管 / 炎症 / サイトカイン / ステロイド

Outline of Annual Research Achievements

未熟児医療の中で動脈管開存症は生命予後を左右する因子の一つであり，その治療は重要な位置をしめる。内科的治療としてはプロスタグランジン合成阻害剤が唯一の薬剤であるが、その重篤な副作用のためにしばしば治療の中断を余儀なくされる。また、プロスタグランジン合成阻害剤への反応が不良な例への対応に苦慮する事も多い。動脈管開存症においては絨毛膜羊膜炎などの子宮内の炎症が胎児に波及し，血中のサイトカイン濃度が著しく上昇した状態である、胎児炎症反応症候群の早産児にその頻度が高いことや、感染の合併例にプロスタグランジン合成阻害剤反応不良例や動脈管の再開存率が高い事が知られている。そこで本研究は、炎症と動脈管の閉鎖との関係に着目し、各種サイトカインと動脈管開存症との関連を明らかにすることでプロスタグランジン合成阻害剤以外の抗炎症薬による動脈管の治療を目指すことを目的として研究を行った。本年度は、臨床検体の収集と抗炎症薬であるステロイドであるベタメタゾンの動脈管への作用を検討した。臨床検体の集積は順調に進めることができた。この間、ベタメタゾンがラット動脈管平滑筋細胞の遊走に関与するかを検討したところ、濃度依存的にベタメタゾンにより細胞遊走が亢進することが明らかとなった。細胞遊走は、動脈管における内膜肥厚形成に重要であることから、閉鎖に向けたリモデリングを促進する可能性を示すことができた。また、ラット動脈管平滑筋細胞においてベタメタゾンにより発現が変化する遺伝子を、マイクロアレイにより検討し、細胞遊走に関する分子機序をになっていると考えられる候補遺伝子を得ることができた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通り、新生児の血液検体を集積することができた。サイトカインの変動幅は大きいため、可能な限りのサンプル数を得てからサイトカインを計測することが重要であるため、本年度は検体集積を主に行った。これまでの先行研究から、炎症を抑制することが、動脈管開存症の治療となる可能性が示唆されているため、本年度は次年度の研究内容である、炎症の動脈管平滑筋細胞への作用の検討を前倒しで行った。炎症抑制による作用を遺伝子の網羅的解析で検討したほか、遊走能への作用も検証することができ、当初の研究計画を予定通り遂行することができた。

Strategy for Future Research Activity

本年度は次年度の研究内容である、炎症の動脈管平滑筋細胞への作用の検討を前倒しで行ったため、さらに炎症を抑制することが動脈管の閉鎖につながるかをラットを用いたin vivoの実験で明らかにする予定である。具体的には、内膜肥厚形成の程度を、弾性線維染色をした切片を定量的に解析し、有効なステロイドの種類や投与量を検討する。また、細胞遊走に関与する細胞内シグナル伝達系の解明を進める。また、新生児の血液検体の集積状況に応じて、サイトカインの濃度を測定する予定である