2017 Fiscal Year Research-status Report
色素性乾皮症マウスを用いた紫外線発がん抑制因子の探索―炎症反応をコントロールする
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16K10126
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
国定 充 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (80566969)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 紫外線発癌 / 炎症 / DNA損傷 / 活性酸素 / サイトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
色素性乾皮症モデルマウス（Xpaマウス）においての異常な紫外線による日焼け反応（炎症反応）がその後の髙皮膚発癌の形質に関与するかを網羅的方法により炎症関連反応遺伝子を調べた。その前提としてXpaマウスでの紫外線による炎症反応の様子を観察し、紫外線量の最適化を行った。またどの程度の範囲の広さで紫外線が曝露されれば血中の炎症反応因子が増加することも確認し、Xpaマウスでは全身だけではなく、局所の照射にても血中炎症反応因子が上昇することを確認した。その後それらで抽出された遺伝子を蛋白レベルで紫外線照射後のXpaマウスで上昇しているかを確認した。その重要な蛋白の中和抗体投与により確かにXpaマウスでは紫外線照射後の炎症反応が抑制していることを確認した。中和抗体だけではなく、さらにその炎症に強く関連すると考えられた蛋白の中和抗体を投与下で紫外線を照射するとその後の発癌抑制が認められ、Xpaマウスでの抗発癌効果を来す重要な炎症関連因子を同定し、また紫外線による炎症反応が紫外線発癌に密接に関与していることを動物実験にて証明した。それらの中和抗体だけでなく、活性酸素を抑制する抗酸化作用を含有した飼料においても同様の抗発癌効果が示され、紫外線照射によって生じた活性酸素もその後の炎症反応、そして皮膚発癌に関与していることが示唆された。これは当初紫外線による直接的なDNA損傷のみが強い炎症反応および発癌に関与すると考えられていたが、活性酸素の関与を想起させる重要な知見になると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初Xpaマウスにて炎症反応に重要な遺伝子、蛋白の特定において時間を要すると考えていたが、網羅的解析により想定よりも早く同定でき、また炎症反応抑制下での紫外線発癌動物実験も予定通り進捗したから。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回特定し得た炎症反応関連遺伝子の以外でも重要な遺伝子が含まれている可能性がある。特に光毒性を来すとされるヒトに投与されている薬剤において、その薬剤による強い紫外線誘発の強い日焼け反応が、長期間暴露されることにより発癌リスクが上昇することが危惧される。以降炎症反応と光毒性薬剤に関連する皮膚発癌のメカニズムについて検討したいと考えている。
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