2016 Fiscal Year Research-status Report
ドーパミンD1シグナルを抑制して薬物乱用を制御する治療法開発
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16K10197
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
上松 謙 久留米大学, 高次脳疾患研究所, 助教 (60441672)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西 昭徳 久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)
首藤 隆秀 久留米大学, 医学部, 講師 (70412541)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | コカイン / フィンゴリモド塩酸塩 / スフィンゴシン-1-リン酸 / スフィンゴシン-1-リン酸受容体 / ドーパミンD1シグナル / 薬物乱用・薬物依存 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物乱用、薬物依存は大きな社会問題であり社会的損失である。しかし、薬物乱用者、薬物依存者への治療は、精神療法、自助グループへの参加が主体であり、特効薬的治療薬は存在しない。本申請研究では、生理活性を持つ脂質、スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)に着目して中枢神経作用を基礎実験にて解析を行っている。S1Pは、細胞増殖・分化、炎症、免疫、神経機能などを調節する分子として知られている。本申請研究者らは、S1Pアナログ分子でS1P受容体作動薬、フィンゴリモド塩酸塩【FTY720】がドーパミン作動性神経細胞内のドーパミンD1シグナル情報伝達を抑制する作用を見出した。このFTY720の薬理作用は、ドーパミン賦活作用による依存性違法薬物（アンフェタミン、コカイン等）に拮抗する作用を持つと考えた。FTY720を前投与したマウス群は、その30分後のコカイン投与による自発運動亢進が、生理食塩水を前投した与マウス群に対し有意に自発運動が抑制されていた結果を得ている。FTY720は再発性多発性硬化症治療薬として市販されている薬剤で、血液脳関門を通過し中枢へ移行することは既に報告されている。モデル動物の実験で、ハンチントン病の改善、アルツハイマー病の改善の報告がある。本研究申請者らは、現在、マウスにコカイン連続投与した依存モデルでの検討や、蛋白レベルで、リン酸化を指標としたドーパミンD1シグナル抑制メカニズムを明らかにする実験に取り組んでいる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現象として、フィンゴリモド塩酸塩【FTY720】がコカインで惹起される自発運動亢進を抑制する行動実験データが得られ、そのメカニズムも脳スライス線条体でドーパミンD1シグナル抑制である実験データは得られている。当初の予定を概ね達成していると考えられる。S1P受容体を強発現するウイルスベクターの構築も順調に進行しており、ウイルスベクターをマウス線条体に麻酔下に注入してin vivoで行動解析実験を行う計画である。
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| Strategy for Future Research Activity |
フィンゴリモド塩酸塩【FTY720】は、再発性多発性硬化症治療薬として既に販売されている。現段階では、動物実験レベルであるが、実際に、ドーパミン賦活作用を持つ依存性薬物（覚醒剤、コカイン等）に対する依存症治療薬になり得る場合は、既にヒトへの投薬がなされている薬剤であるため臨床導入の可能性が高い。本申請研究にて、基礎データを着実に積み上げて行きたいと考えている。
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| Causes of Carryover |
購入予定の試薬等が、予定していた額より安価であったため、少額の金額が残り、次年度へ繰り越しとなった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
必要消耗品にて使用する予定である。
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