2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel therapeutic approaches focused on phosphodiesterases for psychiatric disorders
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16K10198
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
黒岩 真帆美 久留米大学, 医学部, 助教 (20585690)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西 昭徳 久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)
首藤 隆秀 久留米大学, 医学部, 講師 (70412541)
大西 克典 久留米大学, 医学部, 助教 (10626865)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ドーパミン / うつ病 / 海馬歯状回 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
DISC1(Disrupted-In-Schizophrenia 1)遺伝子異常は、統合失調症やうつ病のリスク因子と考えられている。我々はこれまでに、抗うつ薬の作用発現に海馬歯状回のドパミンD1受容体シグナルの増強が重要であることが明らかとした。したがって本研究では、DISC1遺伝子改変 (変異型DISC1 過剰発現) マウスのうつ病モデルとしての可能性を検討するとともに、臨床応用可能な作用薬が存在しないドパミンD1 受容体に代わりホスホジエステラーゼ(PDE)の阻害薬の新規うつ病治療薬としての可能性を検討した。
DISC1遺伝子改変マウスおよびその野生型マウスを、ヒトの思春期に相当する生後5週齢から3週間、隔離飼育によるストレスを負荷すると、大脳皮質、海馬歯状回においてドパミンD1受容体シグナルに差があるような知見が得られた。
環境エンリッチメントな飼育条件（身を隠せる小屋をに設置）、または、個別飼育（ストレス環境）で飼育したところ、個別飼育群では、野生型マウス及びDISC1遺伝子改変マウスともにうつ様行動を示した。
野生型マウスにおいて、歯状回スライスにPDE4阻害薬rolipram付加を行ったところ、エンリッチメント環境下で飼育していた多頭飼育群ではPKAシグナルが増強したが、個別飼育群ではPKAシグナルは減弱していた。一方、従来の飼育環境で飼育していたマウスでは、多頭飼育群と個別飼育群との間でrolipram付加によるPKAシグナルの変化に差は認められなかった。
本研究により、DISC1遺伝子改変マウスは環境ストレスを負荷により、野生型マウスとの差異はわずかではあるが、うつ様行動を呈することが明らかとなった。より顕著な表現型を検出するためには、対照群を含め、環境エンリッチメントを始めとする飼育環境の条件設定を厳密に行う必要があることが明らかとなった。
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