リゾホスファチジン酸シグナル伝達系をターゲットとした新規抗うつ薬の創薬研究

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10201
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 斎藤 顕宜 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (00366832) ; 山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: うつ / 不安 / 情動行動

Outline of Annual Research Achievements

申請者は、転写因子MATH2が制御する下流遺伝子としてPlasticity related gene 1 (Prg1)を同定し、MATH2及びPrg1がうつ病の治癒機転に特異的に関与することを報告した。また、Prg1によって不活性化されるリゾホスファチジン酸(LPA)をマウス脳室内に投与した結果、うつ/不安様行動が惹起されることを明らかとした。このことから、うつ病の治癒メカニズムに「MATH2→Prg1→LPAシグナル伝達系の調節が関与する」との仮説に至った。そこで本研究では、LPAシグナル伝達系が新規抗うつ薬の創薬ターゲットとなりうるかを検討することを目的とした。
本年度は、LPA受容体(LPAR)が新規抗うつ薬の創薬ターゲットとなりうるかを検討した。これまでにLPARは6種類が同定されている。そこで、LPAR 1-4のアンタゴニスト、LPAR 5の部分作動活性、LPA産生酵素阻害作用を有するBrP-LPAを海馬に微量投与し、高架式十字迷路試験を行った結果、抗不安様作用が認められた。一方、Y字迷路試験では自発的交替行動率に変化は認められなかった。次に、情動行動変化に重要なLPARサブタイプ同定することを試みた。しかし、LPAアゴニスト、アンタゴニストのサブタイプに対する特異的性は低いことが報告されている。そこで、予測妥当性および表面妥当性の優れたうつ病モデル動物である嗅球摘出ラットを作成し、情動調節に重要な脳部位における各LPARサブタイプの発現量を定量した。その結果、部位特異的に発現増加が認められるLPA受容体サブタイプを検出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度である本年度は、当初の計画通り、LPARが情動行動調節に重要であること、また、6種類のLPARサブタイプの中から、情動行動調節により重要な可能性を有するサブタイプを検出できた。これらのことから、「おおむね順調に進展している」と考える。

Strategy for Future Research Activity

来年度以降は、うつ病モデル動物である嗅球摘出ラットの情動行動変化に伴うLPARサブタイプの発現変化と脳内発現分布を検討する。また、LPARが調節する細胞内情報伝達系を調節したとき、およびLPA産生酵素autotaxinを阻害したときの実験動物の情動行動変化を検討することにより、LPAシグナル伝達系が新規抗うつ薬の創薬ターゲットとなりうるかを検討する。また、これまでの研究で、うつ病の治癒機転にLPAシグナル伝達系の減弱が関与すること、本年度の研究において、LPAシグナル伝達系が情動行動調節に重要であることを明らかとした。以上のことから、LPAがうつ病のバイオマーカーとなりうるかについても検討していく。

Causes of Carryover

抗体を購入する予定であったが、免疫染色に用いるには特異性に問題があり購入しなかった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

より特異性の高い抗体を調査中であり、見つかり次第、直ちに購入する。