2017 Fiscal Year Research-status Report
リゾホスファチジン酸シグナル伝達系をターゲットとした新規抗うつ薬の創薬研究
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16K10201
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斎藤 顕宜 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (00366832) [Withdrawn]
山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 抗うつ薬 / リゾホスファチジン酸 / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、転写因子MATH2が制御する下流遺伝子としてPlasticity related gene 1 (Prg1)を同定し、MATH2及びPrg1がうつ病の治癒機転に特異的に関与することを報告した。また、Prg1によって不活性化されるリゾホスファチジン酸(LPA)をマウス脳室内に投与した結果、うつ/不安様行動が惹起されることを明らかとした。このことから、うつ病の治癒メカニズムに「MATH2→Prg1→LPAシグナル伝達系の調節が関与する」との仮説に至った。そこで本研究では、LPAシグナル伝達系が新規抗うつ薬の創薬ターゲットとなりうるかを検討することを目的とした。
昨年度に続き本年度も情動行動変化に重要なLPA受容体サブタイプ同定することを試みた。LPA受容体アゴニスト、アンタゴニストは、各サブタイプに対する特異的性が低いことが報告されている。そこで昨年度は、情動行動変化に重要な可能性を有するLPA受容体サブタイプを探索するため、うつ病モデル動物である嗅球摘出ラットを作成し、情動行動異常（情動過多反応）を示すラット脳内で発現変化するLPA受容体サブタイプを探索した。本年度は、嗅球摘出ラットの情動行動に重要な脳部位をさらに細かく分画し、LPA受容体各サブタイプに特異的なプライマーを用いてreal time RT-PCR法により発現量を定量した。その結果、海馬でのみ特異的に発現増加するLPA受容体サブタイプを発見した。さらに、ウエスタンブロット法を用いて定量した結果、タンパクレベルでも同受容体サブタイプの発現が増加することが明らかとなった。また、嗅球摘出ラット以外のほかのうつ病モデル動物においてもLPAによる情動行動調節を検討するため、嗅球摘出ラットに比べて構成概念妥当性の優れている社会的敗北ストレス負荷モデルを確立した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、嗅球摘出ラット以外のほかのうつ病モデル動物を用いることを計画している。本年度は、嗅球摘出ラットに比べて構成概念妥当性の優れている社会的敗北ストレス負荷モデルの確立を進めていた。このモデルの確立が本年度に完了したことから、「おおむね順調に進展している」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、構成概念妥当性の優れている社会的敗北ストレス負荷モデルを用いて、嗅球摘出ラットで発見したLPA受容体サブタイプの情動行動調節への関与を明らかにする。具体的には、社会的敗北ストレス負荷モデルを用いて、情動行動変化に伴うLPA受容体サブタイプの発現変化を検討するとともに、LPA受容体が調節する細胞内情報伝達系を調節したときの実験動物の情動行動変化を検討することにより、LPAシグナル伝達系が新規抗うつ薬の創薬ターゲットとなりうるかを明らかにする。
また、LPAは採取可能な生体サンプル中に存在すること、ELISA法により簡便に測定できることからうつ病のバイオマーカーとなりうる可能性があると考えている。今後はLPAのうつ病のバイオマーカーとしての可能性についても検討していく。
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| Causes of Carryover |
参加を予定していた学会に日程の都合上参加できなかったため次年度使用額が生じたが、概ね計画取りに執行できている。次年度は研究成果の発表を計画しており、翌年度分として請求した助成金と合わせて使用する。
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