Involvement of sigma 1 receptor in Alzheimer's disease and treatment development based on it

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10213
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 工藤 喬 大阪大学, キャンパスライフ健康支援センター, 教授 (10273632)
• Project Period (FY): 2016-10-21 – 2019-03-31
• Keywords: シグマ１受容体 / 小胞体ストレス / フルボキサミン

Outline of Annual Research Achievements

シグマ－１受容体（Ｓｉｇ1R）は小胞体（ＥＲ）膜上タンパク質である。本研究において、我々はＳｉｇ１ＲがＥＲストレスにおいてＡＴＦ４によって転写的にアップレギュレートされることを実証した。Sig1R遺伝子のプロモーター領域を用いたレポーター活性は、ERストレスにおいて、またはATF4単独によって増強されることが示され、ATF4はSig1R遺伝子のプロモーター領域に直接結合することが示された。更に、病原性多型（GC-241-240TT、T-485A）を用いたレポーター活性は低下することが示された。また、ＥＲストレスが誘導するカスパーゼ４のプロセシングはＳｉｇ１Ｒによって阻害された。これらの結果は、Ｓｉｇ１ＲはＰＥＲＫ-ｅＩＦ２ａ-ＡＴＦ４経路を介して転写的にアップレギュレートされ、ＥＲストレスによる細胞死を改善することを示している。
フルボキサミン（Ｆｌｖ）は、Ｓｉｇ１Ｒに対して高い親和性を有する選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）である。 さらに本研究では、Flvを用いた神経芽細胞腫細胞の処理は、PERK経路の関与なしに、それ自身の活性化を通じて直接ATF4翻訳を増加させることによってSig1R発現を誘導することが示された。 このＳｉｇ１ＲのＦｌｖによる誘導は、ＥＲストレスから生じる神経細胞死を防ぐことが示された。 このＦｌｖ誘導性ＥＲストレス耐性は、局所脳虚血後のマウスにおいて梗塞領域を減少させることも示された。 したがって、臨床現場で頻繁に使用されているFlvはＥＲストレスを病態過程の1つと考えられているアルツハイマー病などの治療への応用が期待される。