トリプルネガティブ乳癌に対する分子標的RI内用療法薬の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10269
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 勝又 奈津美 群馬大学, 医学部附属病院, 医員 (50588811)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 花岡 宏史 群馬大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授 (50361390)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: RI内用療法 / トリプルネガティブ乳癌

Outline of Annual Research Achievements

乳癌の治療において適切な薬物療法を行うことは重要であるが、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）に対する有効な分子標的治療薬は存在しておらず、その開発が強く望まれている。一方、治療用の放射性核種（RI）を結合した分子を、がん特異的に集積させ、がんに集積したRIからの放射線の作用によりがんを治療する『分子標的RI内用療法』は、新たな分子標的治療薬として注目され、すでに臨床利用されている。そこで本研究では、TNBCに対する新たな分子標的治療薬として、TNBCにおいて高発現している分子に対して高親和性を有する抗体にRIを結合した『分子標的RI内用療法薬』を設計・作製し、その有用性を検討することを計画した。TNBCにRIを輸送するための分子として、血管内皮細胞増殖因子VEGFに対する抗体であるベバシズマブを選択し、診断用のRIであるIn-111で標識を行った。大腸がん細胞株を移植した担がんマウスにおけるIn-111標識ベバシズマブの体内動態および腫瘍集積性を検討したところ、腫瘍に対して高い集積性と滞留性を示した。また少数のマウスに対して治療用のRI標識ベバシズマブを投与したところ、腫瘍増殖抑制効果が認められた。一方で、当初の想定通りベバシズマブの血液クリアランスが非常に遅いことから、何らかの方法で血液からクリアランスさせる必要がある。そこでベバシズマブにビオチンを結合し、ビオチン化ベバシズマブを投与24時間後に血液からのクリアランスを加速させるためのアビジンを投与したところ、腫瘍への抗体集積を減らすことなく、血中の抗体濃度を下げることに成功した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TNBCにRIを輸送するための分子として、血管内皮細胞増殖因子VEGFに対する抗体であるベバシズマブを選択し、診断用のRIであるIn-111で標識を行った。大腸がん細胞株を移植した担がんマウスにおけるIn-111標識ベバシズマブの体内動態および腫瘍集積性を検討したところ、腫瘍に対して高い集積性と滞留性を示した。このことから、治療用のRIをベバシズマブに結合すれば、治療効果が得られると考えられ、少数のマウスを用いた検討において治療効果が得られている。一方で、当初の想定通りベバシズマブの血液クリアランスが非常に遅いことから、何らかの方法で血液からクリアランスさせる必要がある。そこでベバシズマブにビオチンを結合し、ビオチン化ベバシズマブを投与24時間後にクリアランスを加速させるためのアビジンを投与したところ、腫瘍への抗体集積を減らすことなく、血中の抗体濃度を下げることに成功した。この方法を用いることで副作用を低減することが可能であると考えられ、さらなる治療効果が期待できる。
以上のことから、研究は順調に進んでおり、今後の治療実験の結果が期待される。

Strategy for Future Research Activity

今後はビオチン化ベバシズマブとアビジンのシステムを用いた治療実験を行い、従来のRI標識抗体による治療法と副作用および治療効果を比較する。
また他の方法として、抗体そのものをRI標識するのではなく、後からRI標識した抗体に結合する分子を投与するプレターゲティング法についても検討を行う。まずはIn-111標識体による体内分布実験を行い、有用な方法が開発できれば、治療実験へと進める。

Causes of Carryover

金額調整をおこなわず、予算内で収まるように物品を購入したため、少額の残が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

消耗品費として使用する。