2018 Fiscal Year Annual Research Report
Hepatic artery embolization and hypoxia: roles in the tumor recurrence and application for new treatment strategy
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16K10370
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
高木 治行 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (30378377)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中正 恵二 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (00217712) [Withdrawn]
廣田 省三 兵庫医科大学, 医学部, 名誉教授 (20181216) [Withdrawn]
山門 亨一郎 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (20263022)
善本 知広 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60241171) [Withdrawn]
平田 豊 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (10441247)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肝動脈塞栓術 / 低酸素応答 / 免疫寛容 / HIF-1 / PD-L1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、肝細胞癌に対する肝動脈塞栓術（TAE）後の再発機序を、低酸素応答システムを介した免疫寛容の観点から解明し、さらに、これらを制御することにより、TAEの治療効果を向上させ再発を防止する新たな治療戦略の可能性を模索することである。
本研究の結果、ラット肝癌モデルに対してTAEを行うことにより、腫瘍部において抑制性免疫チェックポイント分子の発現が増加することが明らかとなった。また、TAE後は低酸素誘導因子（HIF-1）の発現増加も認められ、PD-L1とHIF-1の発現には正の相関があった。これらの結果から、TAE後の肝細胞癌再発には、低酸素刺激による免疫寛容因子の発現亢進が関与している可能性が示唆された。
最終年度は、TAE後の免疫寛容因子発現亢進のメカニズムを明らかにするためのin vitro実験を行った。in vitroでラット肝癌細胞に低酸素刺激を加えると、HIF-1およびPD-L1、CCL17、CCL22といった抑制性免疫チェックポイント分子や制御性T細胞の走化因子の発現が亢進した。また、培地内にラパマイシン、ボルテゾミブ、LW-6等のHIF-1阻害作用を持つ薬剤を加えることで、PD-L1の発現を抑えることができた。よって、TAEの際にラパマイシンやボルテゾミブ等のHIF-1阻害剤やPD-L1阻害剤を併用することにより、がんの免疫逃避機構を制御してTAEの治療成績向上に寄与する可能性が示唆された。
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