臓器移植における虚血再灌流障害に関わる免疫細胞の解析とその制御戦略

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10441
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 奥見 雅由 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (60512978)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 虚血再灌流障害 / フラクタルカイン / 拒絶反応

Outline of Annual Research Achievements

本邦の献腎移植件数は増加しつつあるが、献腎移植には少なからず、ischemia reperfusion injury (以下IRI)によるdelayed graft function (DGF)が認められる。IRIにより障害された移植腎内の血管内皮細胞に細胞障害性T細胞やnatural killer (NK)細胞が接着し拒絶反応を誘発、移植腎の長期予後を不良とする。また、細胞障害性メモリーT細胞やNK細胞は、カルシニューリン阻害薬などによる通常の免疫抑制剤では制御が困難である。こうした免疫細胞は多くの接着分子とケモカインにより制御されている。Fractalkine (FKN)は活性化内皮細胞に発現し、接着分子としての機能とケモカインとしての細胞遊走活性をあわせもつ分子である。
FKNのreceptorであるCX3CR1は細胞障害活性メモリーT細胞やNK細胞に特異的に発現しており、FKNとCX3CR1の相互作用により血流中から炎症組織に浸潤すると考えられる。脳虚血後や腎阻血後における組織障害にFKN/CX3CR1シグナルが重要であることは報告されており、FKN/CX3CR1シグナルが腎移植後IRIにより引き起こされる拒絶反応に関与していると推測される。
本研究ではマウスの異所性心移植モデルを用いて、抗FKN抗体により移植後IRIが誘発する拒絶反応を制御することを目的とする。
ドナー心臓に6時間の冷阻血処理を施し移植することでIRIモデルを作成し、抗FKN抗体投与により、冷阻血により惹起される拒絶反応を制御できるか検証する。冷阻血後に血流再開された心臓移植片における血管内皮のFKN発現、CX3CR1発現細胞の浸潤について解析を行う。CX3CR1 KOマウスをレシピエントとし、FKN/CX3CR1シグナルが冷阻血モデルでの免疫細胞の浸潤による拒絶反応に重要であることを証明する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウスドナー心臓を摘出し、6時間の冷阻血後に腹部異所性心移植を行うモデルを確立した。Allogenic donorの移植では6時間の冷阻血により移植心の生着率が、即時移植群と比較し低下することが確認された。また抗FKN抗体投与によりその生着率が改善する傾向があることが確認された。

Strategy for Future Research Activity

冷阻血後に血流再開された心臓移植片における血管内皮のFKN発現、CX3CR1発現細胞の浸潤について、心臓移植片を摘出し解析を行い、冷阻血による拒絶反応の主役となる免疫細胞について検証する。CX3CR1 KOマウスをレシピエントとして心臓移植を行い、FKN/CX3CR1シグナルが冷阻血により誘発される拒絶反応に重要であることを証明する。