2018 Fiscal Year Annual Research Report
Breast cancer microenvironment control targeting clock gene and its clinical application
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16K10448
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
諸橋 聡子 弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (90569592)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
呉 雲燕 弘前大学, 医学研究科, 助教 (40636586)
鬼島 宏 弘前大学, 医学研究科, 教授 (90204859)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 時計遺伝子 / 乳癌 / 微小環境 / ＴＧＦβ / 転写因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
時計遺伝子ＤＥＣは、哺乳動物の概日リズム、分化、アポトーシス、低酸素に対する応答のみならず、上皮間葉転換（ＥＭＴ）の調節に関与する重要な転写因子として機能している。ＴＧＦβシグナルの活性化は、ヒト癌細胞においてＥＭＴを促進することが知られている。しかしながら、癌の増殖・進展において、ＴＧＦβ誘導ＥＭＴに関わる時計遺伝子ＤＥＣの役割はいまだ十分に解明されていない。
今回の研究で我々は、ヒト癌細胞株において、ＴＧＦβがＤＥＣ１の転写／翻訳レベルを増加させ、ＤＥＣ２の転写/翻訳を減少させることを示した。さらに、ＴＧＦβはＳｍａｄ２のリン酸化シグナルを誘発し、続いてＥカドヘリン（細胞接着因子）などの上皮マーカーを抑制し、Ｎカドヘリン（細胞接着因子）およびビメンチン（細胞骨格物質）などの間葉系マーカーの活性化が惹起されることを証明した。ヒト癌細胞株において、ＴＧＦβによる細胞形態変化と細胞運動性は、ｓｉＲＮＡ法でＤＥＣ１をノックダウンすることで抑制された。一方、ｓｉＲＮＡ法でＤＥＣ２をノックダウンするとヒト癌細胞株は、ＤＥＣ１をノックダウンした場合と比べ、ＥＭＴ関連マーカーにおいて逆の発現パターンを示した。ＤＥＣ１およびＤＥＣ２が、ヒト癌細胞においてＴＧＦβ誘導ＥＭＴに対して相補的な役割を担っていることが示された。
今回の研究では、培養細胞レベルで一定の成果が得られた一方で、マウスを用いた個体レベルでの成果が十分でなく、臨床応用に向けた研究は今後の継続課題としたい。
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