2018 Fiscal Year Annual Research Report
Calcific aortic stenosis: Identification of calcification-inducing cell, clarifying calcification signaling
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16K10449
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
瀬谷 和彦 弘前大学, 医学研究科, 助教 (40281919)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古川 賢一 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (20165468)
福田 幾夫 弘前大学, 医学研究科, 教授 (50344594)
大徳 和之 弘前大学, 医学部附属病院, 准教授 (50374822)
村上 学 弘前大学, 医学研究科, 教授 (80302090)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 大動脈弁狭窄症 / 異所性石灰化 / 大動脈弁間質細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
高齢者に好発する大動脈弁狭窄症は、弁の異所性石灰化が予後を悪化させ、重篤な場合には外科的治療（弁置換術や弁留置術）しか選択肢がない。高侵襲のため治療を受けられない患者も多く、薬物治療法開発への期待が大きい。
本研究では、大動脈弁間質細胞（HAVICs）から単離した造血幹細胞マーカー、CD34陰性細胞が腫瘍壊死因子（TNF-α）や高リン酸による石灰化刺激に対し、陽性細胞と比較して感受性が高いことを明らかにした。そこで、CD34陽陰性細胞間で遺伝子発現の網羅的解析を行い、石灰化調節に関与していると考えられる複数の候補タンパク質を得た。
これら候補タンパク質のHAVICs石灰化における発現変化を調べた結果、細胞外マトリックス（ECM）タンパク質であるマトリックスGlaタンパク質（MGP）やテネイシンX（TNX）の発現が、遺伝子やタンパク質の両レベルで有意に低下することを見出した。そこで、これらタンパク質の過剰発現及びノックダウンHAVICsを作製し、石灰化に与える影響を調べた。その結果、MGP過剰発現HAVICsがTNF-αによる石灰化刺激を著しく抑制し、逆にMGPノックダウンHAVICsが自発的に石灰化することを見出した。現在、TNXでも同様の挙動を示すのかどうかについて検証を行っている。
以上の結果は、ECMタンパク質低発現細胞が大動脈弁狭窄症における異所性石灰化進行の原因となる可能性を強く示唆している。次のステップでは、MGPやTNXの発現低下による石灰化誘発の分子機構や病態生理学的意義を細胞や組織の両面から明らかにする所存である。
その他、本研究の一環として、心房細動を有する血液透析患者への抗凝固薬ワルファリンの長期投与が、骨形成タンパク質の発現亢進により大動脈弁石灰化を誘発することを細胞レベルで明らかにした。
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