2017 Fiscal Year Research-status Report
乳癌におけるタキサン耐性機序の解明と新規分子標的治療薬の開発
| Project/Area Number |
16K10469
|
|---|
| Research Institution | Nagoya City University |
|---|
Principal Investigator |
遠藤 友美 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (20566228)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
遠山 竜也 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (30315882)
近藤 直人 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (90529166)
吉本 信保 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 研究員 (10551244)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 乳癌 / 薬剤耐性 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、タキサン抵抗性乳癌を対象に全エクソンシーケンス解析を行うことにより、共通する体細胞変異を見出し、その機能解析を通して、タキサン抵抗性メカニズムの解明とその克服を目指すことを目的とする。
アンソラサイクリン系薬剤が著効したにもかかわらず、タキサン系薬剤を投与後、腫瘍が著明に増大してしまった6症例の凍結乳癌組織から、とそのうち3症例の血液からもDNAを抽出した。この計9検体を対象にHiSeq （Illumina）を使用して全エクソンシーケンスを行った。それらの結果から、生殖細胞変異の除外、すでに報告のある変異の除外、蛋白構造への影響の大きさの予測、共通の変異の抽出などを考慮して、タキサン抵抗性へ関与が強いと思われる変異に絞り込んだ。次に、当院で術前または術後化学療法でタキサン系薬剤を使用した約122例からtotal RNAを抽出し、また、61症例から未染スライドを作成、前述の変異が存在する遺伝子発現と蛋白発現を測定、予後との相関を検討した。また、タキサン系抗癌剤を使用した175例のDNAから、タキサン抵抗性への関与が疑われる変異を、サンガーシーケンスにより検索した。
タキサン抵抗性症例において6例に共通する変異を9箇所、5例に共通する変異を16箇所見出した。変異の存在する遺伝子APOBEC3F, MUC2のmRNA発現が高値の症例では、有意にdisease free survival (DFS)が不良であったが、overall survival (OS)では有意差を認めなかった。ATP6V1AのmRNA発現が高値の症例では、有意にDFS、OSが不良であった。この3遺伝子の蛋白発現と予後には有意な相関はなかった。また、3遺伝子に存在する変異を検索したが、175症例にいずれも見いだせなかった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
体細胞変異の意義を検討するため、細胞実験をおこなう予定であるが、まだそれに至っていない。しかし、体細胞変異がタンパク構造上のどの位置にあるか、どの程度関与するかについての検討をするため、タンパク質構造解析を行っている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
タンパク質構造解析を進めていく。また、体細胞変異の意義を検討するための細胞実験を行う。変異の存在する遺伝子について、症例を増やして検討を行う予定である。
|
| Causes of Carryover |
タンパク構造解析などをを途中でおこなっているため、実験計画の当初の予定よりも実験が遅れているため、必要と考えられた経費よりも定額であったが、委託解析費等があり、若干の次年度使用額が生じた。次年度に引き続き遺伝子発現や細胞実験等行う予定である。
|
