消化器癌におけるPDL１発現機構の解明と免疫チェックポイント阻害療法の開発

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10511
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 河野 浩二 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40283204)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中島 隆宏 福島県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (90567447)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 免疫チェックポイント / 消化器癌

Outline of Annual Research Achievements

30種類の消化器系固形癌細胞株を対象とし、MAPK阻害剤,　あるいはIFN-gamma存在下で培養し、MHC class I発現をFlow cytometryで、JAK-STAT、およびERKタンパクをWestern Blotで検討した。また、腫瘍抗原特異的CTL clone（LY6K-specific CTL）を用いて、抗PD1抗体存在下で、Cytotoxic assayを実施した。また、EMT関連遺伝子発現を、gene expression analysisでscore化した。
【結果】IFN-gammaは、JAK-STAT系を介して、MHC class I発現とPDL1発現を同時に増強した。30株中、IFN-gammaに不応性の細胞株が2種あり、JAK-STAT系が欠損していた。また、MAPK阻害剤とIFN-gammaの両者の存在下では、MHC class I発現の増強効果に相加効果が認められ、両者が異なった経路でMHC class I発現を増強することの傍証となった。さらに、腫瘍細胞をIFN-gammaで前処置してCytotoxic assayを行うと、CTL作用は大きく抑制されるが、さらに抗PDL1抗体を共添加すると、CTL作用は反対に大きく増強されることが判明した。すなわち、腫瘍―T細胞認識機構においては、PDL1発現が、MHC class I発現より、重要なLimiting factorであることが示唆された。PD-L1発現は、EMT statusと相関があった。
これらの結果の一部を、Cancer Scienceに投稿し、受理された（In press2018)

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

結果の一部を、Cancer Scienceに投稿し、受理された（In press2018)

Strategy for Future Research Activity

最終的に、食道癌のEMT関連、in vivoのデータにより、PD-L1の調節機構について、もう一論文公表する予定である。

Causes of Carryover

他の予算で共通の備品を購入したため、実質支出が生じていないのが、現状である。

Research Products

• [Journal Article] PD-L1 expression is mainly regulated by IFN-γ associated with JAK-STAT pathway in gastric cancer (2018)
  • Author(s): Mimura Kousaku, TEH Jun, Okayama Hirokazu, Shiraishi Kensuke, Kua Ley-Fang, Koh Vivien, Smoot Duane T, Ashktorab Hassan, Oike Takahiro, Suzuki Yoshiyuki, Fazreen Zul, Asuncion Bernadette, Shabbir Asim, Yong Wei Peng, So Jimmy, Soong Richie and Kono, Koji.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 109 Pages: 43-53
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research