消化器癌におけるPDL１発現機構の解明と免疫チェックポイント阻害療法の開発

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10511
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 河野 浩二 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40283204)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中島 隆宏 福島県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (90567447)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 免疫チェックポイント阻害剤 / 消化器がん

Outline of Annual Research Achievements

【目的】消化器癌におけるPD-L1の発現調節機構を解明し、免疫チェックポイント阻害剤の効果増強、ResponderのPrediction、Non-responderの機序解明に寄与することを目的とする。
【結果】①30種類の消化器系固形癌細胞株を対象とし、MAPK阻害剤,　あるいはIFN-gamma存在下で培養し、PD-L1の発現、MHC class I発現をFlow cytometryで、JAK-STAT、およびERKタンパクをWestern Blotで検討した。その結果、消化器固形がんは30株中の28株で、JAK-STAT系を介してIFN-gammaで発現増加が認められた（論文発表、Cancer Science 2018)。

②EMTを惹起するIn vitroモデルで、Mesenchymal形質に変化することにより、Snailを介して、PD-L1の発現増加が認められた。また、食道扁平上皮がんの手術検体において、EMTscoreと、PD-L1に正の相関があった。したがって、消化器固形がんではEMT変化により、PD-L1の発現増加が証明できた（論文発表　Cancer Medicine 2018)

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本申請研究により、2編の国際ジャーナル（Cancer Science, Cancer Medicine)に発表した。

Strategy for Future Research Activity

3年間の研究により、消化器癌のPD-L1発現機構が解明されつつあり、さらに腫瘍微小環境におけるmicroRNAの関与を示すPreliminary dataが得られた。そこで、研究費の残余を使用して、1年間の研究機関の延長を申請し、承認された。さらなるPD-L1の調節機構を解明する予定である。

Causes of Carryover

本研究により、2編の論文発表したが、さらに発展型の新しい知見があり、これを研究費残額で実行する延長申請を提出し、承認された。

Research Products

• [Journal Article] PD-L1 expression is mainly regulated by IFN-γ associated with JAK-STAT pathway in gastric cancer (2018)
  • Author(s): Mimura Kousaku, TEH Jun, Okayama Hirokazu, Shiraishi Kensuke, Kua Ley-Fang, Koh Vivien, Smoot Duane T, Ashktorab Hassan, Oike Takahiro, Suzuki Yoshiyuki, Fazreen Zul, Asuncion Bernadette, Shabbir Asim, Yong Wei Peng, So Jimmy, Soong Richie and Kono, Koji.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 109 Pages: 43-53
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Epithelial-mesenchymal transition-converted tumor cells can induce T-cell apoptosis through upregulation of programmed death ligand 1 expression in esophageal squamous cell carcinoma (2018)
  • Author(s): 15.Thar Min AK, Okayama H, Saito M, Ashizawa M, Aoto K, Nakajima T, Saito K, Hayase S, Sakamoto W, Tada T, Hanayama H, Saze Z, Momma T, Ohki S, Sato Y, Motoyama S, Mimura K, Kono K.
  • Journal Title: Cancer Medicine Volume: 7 Pages: 3321-3330
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research