癌微小環境における骨髄由来細胞をターゲットとした新たな大腸癌治療戦略

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10537
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 河田 健二 京都大学, 医学研究科, 講師 (90322651)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 小腸大腸肛門外科学 / 転移 / 骨髄由来細胞 / 大腸癌

Outline of Annual Research Achievements

本研究では癌微小環境における骨髄由来細胞の癌浸潤・転移への役割に着目し、
主にケモカイン・シグナルの観点から ①大腸癌におけるSMAD4欠損とCCR1陽性骨髄由来免疫抑制細胞、上皮間葉転換(Epithelial-Mesenchymal Transition: EMT)との関係、②大腸癌における間葉系幹細胞(Mesenchymal Stem Cell :MSC)の役割、に焦点を当て、これらのシグナルの抑制が大腸癌の新規治療ターゲットに結びつくかを明らかにする。

マウス肺転移モデルにおいて SMAD4 陰性大腸癌細胞株で ケモカイン CCL15 を発現し肺転移巣周囲に CCR1 陽性骨髄球 が集積し肺転移が促進されることが明らかとなった。さらにヒト臨床検体をもちいて、大腸癌肺転移(107 転移巣)を用いて SMAD4, CCL15, CCR1 について免疫染色にて検討したとこ ろ、CCL15 発現は SMAD4 陰性と有意に相関し、また CCL15 陽性転移巣では陰性転移巣にくらべ CCR1 陽性骨髄球が約 1.9 倍多く集積していた。CCL15 陽性転移巣では陰性転移巣に比べ無病生存期間が有意に亢進しており、また無病生存期間に関 連する因子の多変量解析にて CCL15 発現は有意な因子であることも明らかとなった。さらに CCR1 陽性骨髄球の機能解析 にてその多くは好中球であることも明らかとなった。以上の結果は論文として発表した（Yamamoto et al. Clin Cancer Res.56:1322-7.2015）。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通りにおおむね実験計画が進んでおり、現在までに得られた実験結果は論文発表することができたから。

Strategy for Future Research Activity

現在までに行なった解析結果を踏まえ、臨床検体をもちいた解析では大腸癌原発巣および血液中からFACSにてCCR1陽性骨髄球をsortingしてきて、機能解析を進める予定である。

Causes of Carryover

若干の端数が生じた為。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度の予算と合わせて使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] Loss of SMAD4 Promotes Lung Metastasis of Colorectal Cancer by Accumulation of CCR1+ Tumor-associated Neutrophils through CCL15-CCR1 Axis (2017)
  • Author(s): Yamamoto T, Kawada K, Itatani Y, Inamoto S, Okamura R, Iwamoto M, Miyamoto E, Chen-Yoshikawa TF, Hirai H, Hasegawa S, Date H, Taketo MM, Sakai Y.
  • Journal Title: Clinical Cancer Research Volume: 23 Pages: 833,844
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0520.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant