Cellular context-dependent consequences of Apc mutations on gene regulation and cellular behavior

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10540
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 橋本 恭一 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (00769424)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 発癌 / エピジェネティクス

Outline of Annual Research Achievements

癌は遺伝子変異により生じる疾患と考えられているが、発生する臓器により検出される遺伝子変異は異なっている。このことから遺伝子変異による発癌は、臓器を構成する細胞の種類に依存していることが示唆される。しかしながら未だ依存の程度は十分に理解されていない。我々は大腸腫瘍細胞を初期化し他の臓器の細胞へ再分化させることで、細胞種を規定しているエピゲノム制御を変化させ、遺伝子変異による腫瘍形成への影響を検証した。
Apc Minマウスに発生した大腸腫瘍を培養しその腫瘍細胞の初期化を行いRTCと命名した。マイクロアレイにてApc遺伝子の変異により発現に影響を受ける遺伝子を、RTCおよび腸管細胞で比較すると重複しておらず、細胞の初期化によってApc遺伝子の変異により影響を受ける遺伝子群が大きく変化する可能性が示唆された。RTCは多能性を消失していたが、Apc遺伝子の片アレルを正常Apc遺伝子で救済すると多能性が付与された。キメラマウスを作製し体内でApc遺伝子を再び不活性化した結果、腸管では再び腫瘍を形成したが、他の臓器では腫瘍形成は認められなかった。さらに腸管腫瘍の大部分は、遺伝子変異を有するにも関わらず、腫瘍前段階である粘膜内病変にとどまっていた。
以上よりApc遺伝子変異により影響を受ける遺伝子発現や細胞動態の変化は細胞種に依存すると考えられ、腫瘍の進展には遺伝子配列異常のみならずエピゲノム制御が関与していることが示唆された。