2018 Fiscal Year Final Research Report

The development of novel treatment for hepato-biliary-pancreatic cancer with target of cancer stroma

Research Project

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Project/Area Number	16K10572
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Research Field	Digestive surgery
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	Noda Takehiro 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50528594)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	和田浩志地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 消化器外科副部長 (00572554) 後藤邦仁大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10362716) 阪本卓也大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (40645074) 江口英利大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90542118)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords	胆道癌 / 上皮間葉移行 / 化学療法耐性 / 低酸素 / 予後因子 / 胆管癌
Outline of Final Research Achievements	The prognosis of biliary tract cancer is unfavorable due to its chemoresistance. Hypoxia triggers epithelial-to-mesenchymal transition, which is related to drug resistance. In this study, we focused on the functional roles of procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygenase 2 (PLOD2), a hypoxia-induced gene, and assessed the clinical significance of PLOD2. The expression of PLOD2 was induced by hypoxia in vitro and was upregulated in GEM-resistant cell lines, which had low expression of epithelial markers and high expression of mesenchymal markers. Downregulation of PLOD2 by siRNA resulted in improved chemoresistance, recovery of E-cadherin, and reduction of N-cadherin. In the resected samples, PLOD2 expression was significantly correlated with lymph node metastasis and stage. Recurrence-free survival and overall survival rates were significantly lower in patients with high expression of PLOD2. PLOD2 expression was an independent prognostic factor for overall survival.
Free Research Field	消化器外科学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	肝胆膵領域癌のうち、胆道癌はその発生頻度および悪性度から難治癌の一つであり、世界的にも研究が進んでいないのが現状である。またその生命予後は、化学療法や周術期管理法が進歩した現在においても決して満足のいくものではない。本研究により胆道癌における化学療法耐性機序の一端が解明され、低酸素誘導遺伝子PLOD2が新規の予後因子が同定された。さらに化学療法耐性機序として、低酸素刺激による上皮間葉移行によるメカニズムが関与していることが示された。遠隔転移を有する胆道癌において化学療法耐性が最重要課題であり、今後は上記メカニズムに対する治療法の開発が進むことが期待される。