2020 Fiscal Year Final Research Report

Development of Novel Therapies for Pancreatic Cancer by Regulating the Cancer Microenvironment Using Hyaluronan as a Target

Research Project

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Project/Area Number	16K10587
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Research Field	Digestive surgery
Research Institution	Hirosaki University
Principal Investigator	Hakamada Kenichi 弘前大学, 医学研究科, 教授 (30271802)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	石戸圭之輔弘前大学, 医学研究科, 准教授 (00436023) 工藤大輔弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (00587024) 三浦卓也弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (30722136) 脇屋太一弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (50571246) 木村憲央弘前大学, 医学研究科, 講師 (60436029)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2021-03-31
Keywords	膵癌 / 間質 / ヒアルロン酸 / ４メチルウンベリフェロン / 癌幹細胞
Outline of Final Research Achievements	In this study, we investigated the effects of 4-methylumberlliferone (MU), an inhibitor of hyaluronan synthesis, on pancreatic cancer growth and progression, enhancement of anticancer drug effects, and immune function in order to develop novel therapies targeting hyaluronan, a major component of the stroma involved in the regulation of pancreatic cancer growth and the acquisition of resistance to treatment. We confirmed 1) the suppression of hyaluronan synthesis by MU in various pancreatic cancer cell lines, 2) the suppression of hyaluronan synthesis by MU at the tissue level, 3) the increased intracellular transfer of the anticancer drug 5-FU into pancreatic cancer cells under MU administration, and 4) the intratumoral transfer of cytotoxic lymphocytes during hyaluronan depletion, and these results clarified the tumor suppressive effect and mechanism. Targeting hyaluronic acid, which forms a microenvironment, is expected to be a novel therapeutic method for pancreatic cancer.
Free Research Field	消化器外科学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	膵癌の難治性の機序として、癌細胞自体の悪性度に加えて、強固に形成された間質を特徴とする微小環境が、抗癌剤の分布・拡散と免疫細胞の到達を阻害していることが示唆されている。本研究は、膵癌間質の多くを占め、細胞機能に重要な役割をもつヒアルロン酸を標的として、ヒアルロン酸合成阻害剤である4-methylumberlliferone(MU)による新規治療の可能性を検証した点で学術的意義が高い。得られた結果は、MUによる直接的な膵癌に対する抗腫瘍作用に加え、微小環境変化による抗癌剤や細胞障害性免疫担当細胞の腫瘍内への移行促進効果を明らかにし、新規機序による膵癌治療の可能性を示した点で社会的意義が大きい。