2016 Fiscal Year Research-status Report
胆管癌癌源細胞誘導におけるYAP/TAZの役割と新規分子標的治療法の開発
| Project/Area Number |
16K10589
|
|---|
| Research Institution | Chiba University |
|---|
Principal Investigator |
大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高野 重紹 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (20436380)
高屋敷 吏 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (30456024)
久保木 知 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (50571410)
清水 宏明 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (80272318)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 肝内胆管癌 / EMT / 血管新生 / 脱分化 / 表面マーカー / 癌源細胞 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
肝胆道においては何らかの障害に対して、組織幹細胞を頂点とした階層性が確立しておらず，肝胆道癌における癌源細胞も組織幹細胞由来というよりは分化した癌細胞の脱分化で誘導されている可能性がある。われわれは以前、肝内胆管癌においてgankyrinと肝前駆細胞マーカーとの関連を明らかにし，癌源細胞様の特徴を持った細胞が分化した細胞の脱分化により誘導できることを明らかにしたが、癌源細胞が誘導されるメカニズムについてはいまだ不明な点が多い。胆管癌は胆汁酸をはじめとした細胞傷害性物質によるコランジオパチーを契機としてBilINやIPNBといった前癌病変が発生すると考えられるが、BilINやIPNBからのEMTや癌源細胞誘導にYAPとそのパラログであるTAZという転写共役因子が大きな役割を果たしている可能性を考えた。そこで，臨床検体を用いて、YAP/TAZの発現を検討するとともに、Ki-67による増殖能、腫瘍内血管新生関連としてmicrovessel density、EMT関連としてE-cadherin、vimentinの発現を検討している。現在までに52例の肝内胆管癌症例についてYAP/TAZの発現を免疫組織学的に検討したところ、YAP発現を39例、TAZ発現を35例に認め、それらの外科切除後予後が有意に不良であることを明らかにした。また、YAP発現は細胞増殖能の亢進と血管新生の誘導をもたらすこと、EMT誘導と相関を示すことを見出した。さらに現在はOct4, SOX9, CD133, CD44, CD24, NCAM, OV6 といった前駆細胞あるいは癌源細胞の特徴を有する細胞のマーカーとの関連も検討している。また、HuCCT1やHuh28といった肝内胆管癌細胞株を用いた検討も準備している。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
臨床検体を用いた解析では、概ね順調に進展しており、肝内胆管癌において腫瘍細胞の発生・進展にYAP/TAZが関与している可能性を示しつつある。また、前駆細胞あるいは癌源細胞との関係も見出しつつある。一方、細胞株によるYAP/TAZのノックインあるいはノックダウンについては、特に安定したstable transfection あるいはshRNA による遺伝子サイレンシングをえるために時間を要しているためやや遅れがでている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後も引き続き研究目的に沿って臨床検体および細胞株を用いて癌におけるYAP/TAZの発現とその役割の解析を進める。特に、癌源細胞にこだわり、癌源細胞との関係をより明らかにするため、細胞株を用いてYAP/TAZ をノックイン、ノックダウンし癌源細胞動態の可逆性を中心に解析し、機能的な面（薬剤耐性、自己複製能、腫瘍形成能）からも検討する予定である。また、肝内胆管癌に加え、BilINやIPNBでの発現にも注目して検討を加えたい。
|
Research Products
(5 results)
