2018 Fiscal Year Annual Research Report
Role of YAP/TAZ in induction of cancer-initiating cells in cholangiocarcinoma and development of new targeting therapy
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16K10589
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高野 重紹 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (20436380)
高屋敷 吏 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (30456024)
久保木 知 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (50571410)
清水 宏明 帝京大学, 医学部, 教授 (80272318)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肝内胆管癌 / EMT / 表面マーカー / 癌源細胞 / stemness |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝胆道においては何らかの障害に対して、組織幹細胞を頂点とした階層性が確立しておらず，肝胆道癌における癌源細胞も組織幹細胞由来というよりは分化した癌細胞の脱分化で誘導されている可能性がある。われわれは以前、肝内胆管癌においてgankyrinと肝前駆細胞マーカーとの関連を明らかにし，癌源細胞様の特徴を持った細胞が分化した細胞の脱分化により誘導できることを明らかにしたが，癌源細胞が誘導されるメカニズムについてはいまだ不明な点が多い。YAPとそのパラログであるTAZという転写共役因子はさまざまな癌腫において発現亢進がみられ，その発癌・進展に関与していることが報告されている。また，それらはコランジオパチーに共通して発現が上昇していることが知られている。そこで，コランジオパチーに関連して発生すると考えられる肝内胆管癌につき，癌源細胞にYAP/TAZが大きな役割を果たしている可能性を考えた。昨年度までにYAPの発現が癌源細胞の誘導やEMTに強く関係していることを明らかにしたが、今年度はYAP inhibitorであるverteporfinの効果について、まずはin vitroで検討し、verteporfinが肝内胆管癌にも有効に働くとともに、YAPとcancer stem cell-like propertyやepithelial-mesencymal transitionとの関連性を裏付けた。さらにin vivoにおいてもverteporfinによる腫瘍増殖抑制を示し、YAPを標的とした治療法が肝内胆管癌に対して有効である可能性を証明した。さらにverteporfinのAkt/mTOR pathwayへの関与も調べ、verteporfinによる腫瘍増殖抑制効果に対するrapamycinの上乗せ効果も明らかにした。
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[Journal Article] Expression of annexin II and stromal tenascin C promotes epithelial to mesenchymal transition and correlates with distant metastasis in pancreatic cancer2018
Author(s)
Yoneura N, Takano S, Yoshitomi H, Nakata Y, Shimazaki R, Kagawa S, Furukawa K, Takayashiki T, Kuboki S, Miyazaki M, Ohtsuka M
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Journal Title
Int J Mol Med
Volume: 42
Pages: 821-830
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Randomized clinical trial of adjuvant gemcitabine chemotherapy versus observation in resected bile duct cancer2018
Author(s)
Ebata T, Hirano S, Konishi M, Uesaka K, Tsuchiya Y, Ohtsuka M, Kaneoka Y, Yamamoto M, Ambo Y, Shimizu Y, Ozawa F, Fukutomi A, Ando M, Nimura Y, Nagino M; Bile Duct Cancer Adjuvant Trial (BCAT) Study Group
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Journal Title
Br J Surg
Volume: 105
Pages: 192-202
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Outcome of patients with initially unresectable locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma treated by downsizing chemotherapy and subsequent surgical resection2018
Author(s)
Ohtsuka M, Yoshitomi H, Furukawa K, Takayashiki T, Kuboki S, Takano S, Suzuki D, Sakai N, Kagawa S, Nojima H, Mishima T, Kato A, Miyazaki M
Organizer
13th IHPBA World Congress
Int'l Joint Research
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