2019 Fiscal Year Annual Research Report
To investigate mechanism of aortic valve calcification and to establish medical agents for aortic valve stenosis
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16K10619
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
大徳 和之 弘前大学, 医学部附属病院, 准教授 (50374822)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古川 賢一 弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (20165468)
瀬谷 和彦 弘前大学, 医学研究科, 助教 (40281919)
福田 幾夫 弘前大学, 医学研究科, 教授 (50344594)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 大動脈弁狭窄症 / 大動脈弁石灰化 / 薬物送達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
炎症性サイトカインTNF-αが、NF-κB-BMP2-アルカリホスファターゼ(ALP)経路を介して、大動脈弁狭窄症（AVS）患者由来大動脈弁間質細胞（HAVICs）の石灰化を誘発することを明らかにした。しかし、炎症性経路の抑制は、大動脈弁だけでなく、全身に影響を及ぼす可能性が高い。そこで、非炎症性の経路を探索したところ、細胞老化を含む非炎症性要因による異所性石灰化誘発機構の関与を示唆する以下2点の重要な知見を得た。
１．単独では石灰化を誘発しない抗凝固薬であるワルファリンや骨粗鬆症治療薬メナキノン-4（MK-4）が、いずれも異物受容体、プレグナンX受容体（PXR）を介してBMP2発現を亢進し、高リン酸条件下でHAVICsの石灰化を亢進した。
２．高齢AVS患者由来HAVICsにおいてBMP2アンタゴニストであるマトリックスグラ蛋白（MGP）発現が著しく低下していた。そこでMGP高発現HAVICsを作製したところ、石灰化刺激に強い抵抗を示した。
薬物送達システムについては予備実験を行った。野生型ラットにイソフルランを用いて麻酔をかけ、開胸した後、sino-tubular junctionより5mm遠位部にある上行大動脈の大動脈壁ににamido black 10Aを大動脈解離を起こさないように注入した。30分後に心臓を摘出し、HE染色後に鏡顕したところバルサルバ洞と大動脈弁にamido black 10Aを認めた。大動脈壁から直接薬物を注入することで大動脈弁へ送達できる可能性が示唆された（データ未発表）。
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