細胞外基質と炎症の制御による新たなる大動脈瘤治療の開発

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10654
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 中島 博之 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (50378634)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 榊原 賢士 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (40419338)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: TGF-β / 大動脈瘤

Outline of Annual Research Achievements

食生活の欧米化、超高齢社会に伴い、大動脈疾患患者は増加傾向にある。特に大動脈瘤患者は、動脈硬化が進行しており、虚血性心疾患、脳血管障害を伴ったhigh risk症例が多い。このような症例では、術後重篤な合併症を併発するおそれがあり、できるだけ負担が少ない治療法が望まれる。 代表者らは、このような症例に対して低侵襲で有効な治療法を模索した結果、動脈瘤に対する分子標的療法の開発を計画することとした。
最近、DNA Microarray法による動脈瘤の瘤壁と正常血管壁の遺伝子発現の検討が行われており、そのなかでJNK、MMP9などの関与が報告されている。さらに、動脈瘤壁を病理学的に検討すると、動脈壁への炎症細胞の浸潤、エラスチン、コラーゲンなどのいわゆる細胞外基質が破錠し、動脈硬化をもたらすAngiotensin IIやTGF-βの両者が動脈瘤壁内に高発現していることが認められる。さらに詳細にシグナリング経路を検討すると、Angiotensin IIは炎症に関連するMCP-1、IL-6をコントロールしていると報告されている。また、TGF-βのシグナリング伝達はsmad2とsmad4が複合体を形成し、この複合体が核内に移行し、ターゲット遺伝子であるMMP9などの転写を活性化することが知られている。さらにこのAngiotensin IIは、receptorであるAT1Rに結合し、その下流にTGF-βが存在することが示されている。このことをまとめるとAngiotensin II→AT1R→TGF-β→smad2→MMP9となることが予測される。この経路をARBで制御すると動脈瘤が抑制可能と報告されていることから、このsmad2の発現をコントロールすることにより炎症、細胞外基質の破錠を抑制し、瘤化を抑制できると推察され今後この仮説を証明することを目的とした。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

前年度から実験を開始し実験の環境の整備を行い、研究を開始した。
現段階では、smad2の抑制に苦慮しており実験のプロトコール確立までいたっていない。まだ安定したデーターが採取できておｒず、進歩状況はやや遅れていると判断した。

Strategy for Future Research Activity

実験計画に従って昨年度までに終了しえなかった研究に関しては、今年度の並行して行える研究計画と並行して行っていく予定である。

Causes of Carryover

前年度は、実験プロトコールの確立をおこなっていたため、前年度予定していた実験などは準備にとどまったため次年度使用金が生じた。
本年度は、出来るだけ同時進行できる研究はすすめながら行っていく予定とし、試薬、薬剤の購入に使用する予定である。