Potential novel angiogenic therapy through BubR1 gene transfer for Critical Limb Ischemia

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10662
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 松本 拓也 国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (20374168)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 古山 正 九州大学, 大学病院, 講師 (00419590) ; 前原 喜彦 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 客員教授 (80165662)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 重症虚血肢 / 血管新生因子 / BubR1 / 老化 / 細胞周期遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

加齢は血管新生を減弱させ、血管内皮細胞の機能低下を引き起こし、高齢者において、心血管疾患の罹患率と後遺症を増加させ、生命や肢の予後を悪化させる。BubR1（budding uninhibited by benzimidazole-related 1）は、有糸分裂において姉妹染色体が正しく分裂しているかどうかを観察する、紡錘体形成チェックポイント機構の中心的な構成要素の一つである。BubR1の発現を低下させたマウスにおいては、染色体の異数性形成、白内障、亀背、皮下脂肪の減少、創傷治癒遅延、短命、不妊等、加齢を示す表現型を早期から呈することが明らかにされている。しかしながら、血管疾患や血管新生においてBubR1が果たす役割は、これまで明らかにされていない。血管新生は複数の血管新生因子を含めた、種々の細胞による多様の遺伝子産物が関与した複雑な過程である。VEGF、HGF、FGF-2は強力な血管新生調節因子である。我々は以前in vivoでの実験で、虚血肢モデルマウスにおいて、FGF-2がVEGFとHGFの発現を増加させることを示した。虚血は低酸素状態をもたらし、VEGFや他の血管新生因子の分泌を刺激し、新生血管を誘導する。 BubR1の血管新生に対する生理学的関連性は、まだ明らかにはされていない。本研究では、血管新生におけるBubR1の役割を明らかにするためにBubR1の発現を低下させたマウス（BubR1L/-）を作製し、実験を行った。6-8 週齢のBubR1＋/＋ mice 下肢虚血モデル作製後下肢の血行は保たれているが、BubR1L/- mice では、高度虚血を認めた。40 週齢でBubR1が更に低下し状態では、虚血モデル作製後、BubR1L/-miceでは下肢脱落を全例に認めた。Limb salvage scoreは、BubR1L/- mice で有意に不良であった。