2017 Fiscal Year Research-status Report
胸部悪性腫瘍における腫瘍免疫抑制機構の解明とその臨床応用
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16K10680
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
舟木 壮一郎 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (50464251)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南 正人 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (10240847)
川村 知裕 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30528675) [Withdrawn]
奥村 明之進 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40252647)
新谷 康 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90572983)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | PD-1/PD-L1 / 上皮間葉移行 / 原発性肺癌 / 胸腺癌 / 免疫チェックポイント |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント経路の一つであるPD-1（Programmed cell death-1）/PD-L1(Programmed cell death-1-Ligand 1)は、腫瘍免疫で重要な役割を担っているとされており、近年、この阻害剤が様々な癌種で治験され、その結果、素晴らしい効果を示していることが報告されている。しかし、がん細胞に認めるPD-L1の発現制御については不明な点も多く、その解明が喫緊の課題である。今まで、肺癌細胞株を用いて上皮間葉移行（Epithelial mesenchymal transition; EMT）とPD-L1発現制御について検討し、その結果EMT誘導因子の一つであるTGF-βによってPD-L1発現制御を受けていることを明らかにした。つまり肺癌細胞株にTGF-βを添加しEMTを誘導した結果、mRNA並びにタンパクレベルでEMTマーカーの上昇に呼応してPD-L1の上昇も認めた。またこの上昇はTGF-β阻害剤にて抑制された。一方、EMTは抗がん剤投与にてもTGF-β経路で誘導されることが知られている。これを基に肺がん細胞株に抗癌剤処理を行った。その結果、PD-L1の上昇も認め、またこの上昇はTGF-β阻害剤にて抑制された。次に肺癌切除検体や胸腺癌切除の臨床検体をPD-L1、EMTマーカーの発現を免疫染色で確認した。その結果、EMT陽性とPD-L1陽性に相関関係を認めた。また、EMT陽性例、並びにPD-L1陽性例では有意に再発率が高く、予後因子であることも示唆された。一方、特に化学療法後手術症例では術前に比べPD-L1の発現は上昇を示しており、化学療法後によりEMTが誘導され、それに呼応してPD-L1の発現が上昇したことが示唆された。現在、胸腺癌にても肺がん同様の結果が得られるか初代培養株を用いて解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肺癌細胞株においてはTGF-βによるPD-L1誘導は再現性ありで確認できたが、胸腺癌については細胞株の樹立が難しく、また樹立株を用いたPD-L1発現実験の再現性も難しかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
EMTを制御する他のメカニズムのよるPD-L1発現の制御機構を調べる。また、最近になり、PD-L1のコンパニオン試薬が開発され、その免疫染色による評価系にTumor Proportion Score (TPS):陽性細胞率が導入され、明確な評価基準が報告されつつある。今までの免疫染色結果を再検討する。また胸腺癌については、初代培養株を用い、最適の培養条件を検討し、肺癌と同様にEMT経路とPD-L1発現についての関係性やメカニズムについて調べる。
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Research Products
(7 results)
