2016 Fiscal Year Research-status Report
IDH1変異神経膠腫に対するNAD+枯渇促進を目的とした修飾療法の開発
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16K10765
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
立石 健祐 横浜市立大学, 医学部, 助教 (00512055)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | IDH1変異 / NAD代謝 / PARP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
内因性 IDH1 変異腫瘍に対し、PARP活性剤を用いて IDH1 変異腫瘍内における NAD+値の変動を解析した。次に化学療法が及ぼすPARP 経路の活性化が NAD+代謝に及ぼす影響を検討した。また IDH1 変異が PARP経路に及ぼす影響を IDH1 野生型神経膠腫幹細胞幹細胞と外因性 IDH1 変異神経膠腫幹細胞 株を用いて検討した。これにより NAD+消費を促進させる最適な方法をとしてアルキル化剤テモゾロミドとNAMPT阻害剤の併用療法がIDH1 変異腫瘍において NAD+消費経路に及ぼす影響を及ぼすことが判明した。これらの結果を踏まえて、NAMPT 阻害剤と上記治療との併用による腫瘍制御効果を in vitro, in vivo レベルで検討したところIDH1変異腫瘍において著明な細胞毒性を発揮することが見出された。その他患者由来神経膠腫幹細胞株の樹立を継続することで、長期培養に適した細胞株の樹立を目指している。具体的には手術で得られた検体を処理し神経膠腫細胞を免疫不全マウス の脳内に移植し、神経症状が出現した段階で安楽死処置を行い、脳腫瘍片を採取している。得られた腫瘍細胞 を無血清培地に増殖因子を加えた神経幹細胞専用培地で培養する。この環境で生存可能な細胞を 神経膠腫幹細胞と定義し腫瘍細胞株の樹立のための研究を行っている。これらは次年度以降腫瘍検体との表現型、遺伝子型の一致性を解析する。またIDH1 変異などの遺伝子変異や遺伝子増幅についても解析する。更には次年度以降DNA損傷に対するIDH1変異が及ぼす機序を解明することで合成致死に基づく治療法の開発を目指す。特にDNA 損傷の際 PARP は活性化されることからもDNA損傷により NAD+枯渇を促進しうる可能性がある。具体的には化学療法、放射線治療とNAD合成阻害剤であるNAMPT 阻害剤との併用によ る細胞毒性の増強効果を観察する
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画に則りin vitro, in vivo研究を遂行した。研究成果の一部はすでに国際学会にて報告するとともに論文投稿を完了し、現在revision中である。昨年度研究によりIDH1変異神経膠腫はNAMPT阻害剤とアルキル化剤テモロゾミド併用により相乗効果的に細胞毒性を発揮することが明らかになった。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度以降はIDH1変異が及ぼすDNA修復機構への影響を検討することでDNA損傷を誘導する機序解明と合成致死を利用した新規治療法の開発に焦点をおいた研究を継続する。
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[Journal Article] Myc-driven glycolysis is a therapeutic target in glioblastoma2016
Author(s)
Tateishi K, Iafrate AJ, Ho Q, Curry WT, Batchelor T, Flaherty KT, Onozato ML, Lelic N, Sundaram S, Cahill DP, Chi AS, Wakimoto H
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Journal Title
Clin Cancer Re
Volume: 22
Pages: 4452-4465
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Chemotherapy- induced metabolic stress in IDH1 mutant gliomas2016
Author(s)
Tateishi K, Wakimoto H, Higuchi F, Miller JJ, Koerner VA M, Lelic N, Shankar GM, Tanaka S, Curry WT,Fisher DE, Batchelor TT, Iafrate AJ, Chi AS, Cahill DP
Organizer
21h Annual Scientific Meeting of the Society for Neuro-Oncology, Phoenix
Place of Presentation
Phoenix, USA
Year and Date
2016-11-17 – 2016-11-20
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