Therapeutic strategy for IDH mutant gliomas by NAD+ depletion

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10765
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 立石 健祐 横浜市立大学, 医学部, 助教 (00512055)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 神経膠腫 / IDH1変異 / NAD代謝 / テモゾロミド / DNA修復

Outline of Annual Research Achievements

我々はこれまでに研究成果としてIDH1変異がNAD+合成代謝機構に影響を及ぼし、腫瘍細胞内のNAD+値を相対的に低下させることを見出した。本研究ではNAD+の消費経路に着目し、DNA修復機構の一つであるbase excision repair経路の主要タンパク質であるPARPの活性の亢進を通じてNAD+を消費するテモゾロミド(TMZ)とNAD合成阻害剤の併用療法を試みた。その結果IDH1変異神経膠腫において遺伝子変異特異的に合成致死性が得られた。動物レベルにおいても薬剤併用による相乗効果的な抗腫瘍効果が認められた。更にNAD＋合成阻害剤の局所投与のためのmicroparticleを開発し、動物モデルにおいて局所投与による抗腫瘍効果を見出した。これらの結果IDH1変異神経膠腫に対する遺伝子変異特異的な治療法の開発に成功した。

Research Products

• [Journal Article] Transaminase Inhibition by 2-Hydroxyglutarate Impairs Glutamate Biosynthesis and Redox Homeostasis in Glioma (2018)
  • Author(s): McBrayer Samuel K.、Tateishi K et al.
  • Journal Title: Cell Volume: 175 Pages: 101～116.e25
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.038
• [Journal Article] Cell Surface Notch Ligand DLL3 is a Therapeutic Target in Isocitrate Dehydrogenase?mutant Glioma (2018)
  • Author(s): Spino Marissa、Tateishi K et al.
  • Journal Title: Clinical Cancer Research Volume: 25 Pages: 1261～1271
  • DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-2312
• [Journal Article] Genotype-targeted local therapy of glioma (2018)
  • Author(s): Shankar Ganesh M.、Kensuke Tateishi et al.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 115 Pages: E8388～E8394
  • DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1805751115
• [Presentation] PI3K pathway activation to promote malignant progression in oligodendroglial tumor (2018)
  • Author(s): Tateishi K, Nakamura T, Miyake S, Matsushita Y, Miyake Y, Yamanaka Sm Yamamoto T, Chi AS, Ichimura K, Wakimoto H, Cahill DP
  • Organizer: 19th International Congress of Neuropathology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IDH1変異神経膠腫の分子生物学的特徴と遺伝子変異を標的とした治療法の開発 (2018)
  • Author(s): 立石健祐
  • Organizer: 第19回日本分子脳神経外科学会
  • Invited
• [Presentation] Novel therapeutic strategy in IDH1 mutant gliomas targeted for deregulated NAD+ metabolism (2018)
  • Author(s): 立石健祐
  • Organizer: 癌と代謝研究会
• [Presentation] PI3 kinase pathway activation promotes malignant progression in oligodendroglial tumors (2018)
  • Author(s): Tateishi K, Nakamura T, Fink A, Lelic N, Matsushita Y, Koerner M, Murata H, Ichimura K, Batchelor T, Yamamoto T, Chi A, Iafrate J, Wakimoto H, Cahill
  • Organizer: . 23rd Annual Meeting of the society for Neuro-Oncology
  • Int'l Joint Research