2018 Fiscal Year Annual Research Report
Mutant IDH-induced iPS-derived glioma cells
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16K10773
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
大場 茂生 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (80338061)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
廣瀬 雄一 藤田医科大学, 医学部, 教授 (60218849)
八幡 直樹 藤田医科大学, 医学部, 助教 (60450607)
秦 龍二 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90258153)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | グリオーマ / IDH変異 / iPS / 網羅的遺伝子解析 / 網羅的代謝解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2016年に発表されたWorld Health Organizationの脳腫瘍分類において分子診断が形態的診断に加えられ、神経膠腫においてはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH）変異の有無と1p/19q codeletionの有無が診断に必須となった。Lower grade gliomaにおいては大部分で変異型IDHを有しており、変異型IDHはこれらの腫瘍のdriver mutationであるとされている。IDH はイソクエン酸をアルファケトグルタル酸（α-KG）に変換するが、変異型IDH はα-KGを２－ヒドロキシグルタル酸に変換し、結果としてヒストンのメチル化やDNA のメチル化が生じ神経膠腫の発生へとつながるとされている。しかしながら、どのタイミングでIDHに変異が起こるかは不明である。
本研究ではiPS細胞、あるいはiPS細胞由来の神経幹細胞、アストロサイトに変異型IDHを発現させ、腫瘍化モデルを作成しその特性を調べることを目的としている。
まず、iPS細胞をアストロサイトまで分化させる手技を確認した。適切な培養条件下にてアストロサイトまで分化させることが確認できた。次にiPS細胞にいくつかのパターンの変異型IDH1発現ベクターを導入した。残念なことに変異型IDH1を高発現させたiPS細胞は生存が困難であり、その作成に多大な時間と労力を費やしたが、なんとか作成に成功した。この細胞を用いてアストロサイトへと分化させていく予定である。
一方、アストロサイト由来の不死化細胞を用いて変異型IDH1 を過剰発現させた腫瘍化モデルと変異型Rasを導入することで腫瘍化させた腫瘍化モデルを作成した。これらの細胞を用いて、網羅的遺伝子解析、代謝解析を行い、その差異を解析した。これらの結果をもとに新規治療法あるいは既存の治療法の効果を高める方法を探索中である。
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