スフィンゴシン1－リン酸の代謝経路を標的とする新しい脊髄損傷治療の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10835
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 木村 敦 自治医科大学, 医学部, 准教授 (20364507)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 白石 康幸 自治医科大学, 医学部, 助教 (50646338) ; 大森 司 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70382843)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 脊髄損傷 / 生理活性脂質

Outline of Annual Research Achievements

脊髄損傷後の機能回復を促進する手段として、本研究ではスフィンゴシン1－リン酸（S1P）の分解経路を調節することで神経組織を温存し、機能回復を促進できるとの仮説のもとに研究を行った。。まずS1Pの主要な分解酵素であるS1Pリアーゼ阻害剤を使用し、損傷局所のS1P濃度を増加させることが機能回復に与える影響を検討した。
1．至適薬剤濃度の検討
S1Pリアーゼ阻害剤で入手可能な薬剤としては、2-acetyl-4-tetrahydroxybutylimidazole (THI)と4’deoxypyridoxine (DOP) があり、これら2つの薬剤をそれぞれ1日1回胃ゾンデによる投与と飲料水を介した持続投与の2種類の方法で比較した。末梢血中のリンパ球数を指標とすると、胃ゾンデによる間欠投与の方が持続投与よりも効果が高く、THIでは30mg/kg、DOPでは50mg/kgでBリンパ球、Tリンパ球ともに有意に減少することが確認できた。
2．脊髄損傷モデルへの薬剤投与
マウス第10胸椎高位にIH impactorによる60kdynの定量的な圧挫損傷を加えて脊髄損傷モデルを作成し、これに薬剤の投与を行った。まずリンパ球が有意に減少する容量で薬剤胃ゾンデによる間欠投与を行ったところ、薬剤投与群でマウスの体重減少があり、後肢の機能の平均値は増加するものの、統計学的な有意差が見られなかった。その理由としては、リンパ球減少により尿路感染や硬膜外膿瘍が発生している可能性、S1Pの機能調節に伴う徐脈などの副作用が運動機能に負の影響を与える可能性を考えた。今後現在よりも低い容量で薬剤投与を行い、機能回復促進のための至適投与量と投与時期、投与期間を明らかにしたい。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

薬剤の投与法を確定することができたが、機能回復を有意に促進する投与量と投与時期、投与期間についてはまだ検討の必要があるため。

Strategy for Future Research Activity

薬剤投与量を現在よりも減らして機能改善を比較するとともに、S1Pリアーゼ阻害剤投与によって脊髄損傷部位で生じるS1P濃度の変化、炎症性サイトカインの発現、炎症細胞浸潤の程度などを調査し、作用のメカニズムを明らかにしたい。