2018 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of cartilage degeneration and innervation by DUSP-1 in the development of osteoarthritis
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16K10840
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
澤地 恭昇 東京医科大学, 医学部, 助教(特任) (20571152)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 謙吾 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10246316)
宍戸 孝明 東京医科大学, 医学部, 准教授 (70266500)
正岡 利紀 東京医科大学, 医学部, 准教授 (70256270)
遠藤 健司 東京医科大学, 医学部, 准教授 (90266479)
立岩 俊之 東京医科大学, 医学部, 講師 (00424630)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 変形性関節症 / 神経成長因子 / 細胞外基質分解酵素 / 細胞内情報伝達 / DUSP-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
変形性関節症(OA)は，軟骨変性および疼痛を特徴とし，変性には細胞外基質分解酵素が，疼痛には神経成長因子(NGF)が関与し，これらがOAの病態形成分子として考えられている．しかしながら，OAの病態を制御するDMOAD (disease-modifying OA drug)は存在しない．DUSP (dual-specificity phosphatase)-1は，炎症の細胞内情報伝達を担うタンパク質であるMAP (mitogen-activated protein) kinases (p38, ERK, JNK)を脱リン酸化する酵素で，炎症性サイトカインや細胞ストレスの情報伝達を沈静化する内因性シグナル制御タンパク質である．そこで本研究は，OA病態形成に対するDUSP-1の役割について細胞外基質分解酵素およびNGF発現を指標に解明することを目的とした．
当該年度は，前年度までに確立したsiRNAによりDUSP-1をknockdownしたヒト関節滑膜細胞を用い，炎症性サイトカインであるIL-1により誘導されるMAP kinasesのリン酸化，細胞外基質分解酵素およびNGF発現に対する効果についての再現性について詳細に検討した．DUSP-1 knockdown細胞において，IL-1により誘導されるMAP kinasesのリン酸化が促進されること，また，IL-1により誘導される細胞外基質分解酵素およびNGF発現が促進されることを確認した．これに加え，内因性DUSP-1発現を増強する化合物の探索を行い，ステロイドであるdexamethasoneおよび炎症メディエーターであるPGE2は，内因性DUSP-1発現を増強させることが明らかとなった．
本研究成果により，DUSP-1はOA病態形成分子である細胞外基質分解酵素およびNGF発現に対して抑制的に調節しうる分子であることが明らかとなり，今後，DUSP-1のdeliveryまたはDUSP-1発現を促進する薬剤探索を含めた解析を進めることで，OAに対するDUSP-1の新規DMOADとしての可能性が期待される．
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Research Products
(4 results)
