Undifferentiated pleomorphic sarcoma治療開発

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10868
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 泉 俊彦 鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 助教 (70768762)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小宮 節郎 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30178371) ; 瀬戸口 啓夫 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (40423727)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: HDAC阻害剤 / 未分化多型肉腫

Outline of Annual Research Achievements

HDAC阻害剤はヒストンの脱アセチル化を介してエピジェネティックに遺伝子発現を制御する新しいタイプの抗腫瘍薬であるがその作用機序には不明な点も多い。本研究の目的は未分化多型肉腫(undifferentiated pleomorphic sarcoma; 以下UPS)に対するHDAC阻害剤 (LBH589)の効果とその作用メカニズムを検討することである。LBH589は濃度依存性にUPS細胞株の増殖を抑制し、そのIC50は6-13nMと高い有効性を示した。マウス動物実験モデルでもin vivoにおいて高い腫瘍増殖抑制効果を示した。抗腫瘍効果はAurora kinaseとCDK1/cyclin Bの発現低下を介したG2/M細胞周期停止と内因性アポトーシスの誘導によることが示された。さらなるHDAC阻害剤の分子メカニズムを探索する目的にRNA microarrayを行い、LBH589処理によってFOSL1の発現が低下することが確認された。RNAiによるFOSL1のknockdownでは細胞増殖能は有意に低下し、逆にlentivirusを使用したoverexpressionでは細胞増殖能は増加することが示された。さらに、FOSL1のknockdownでがん抑制遺伝子であるp21の発現上昇がみられた。【考察】LBH589は多発性骨髄腫の治療に対しFDAの認可を受けた薬剤である。今回の検討ではin vitroにおいてLBH589はUPS細胞株に対して多発性骨髄腫の細胞株と比較して遜色ない抗腫瘍効果を呈した。LBH589処理によりFOSL1のdown regulationを生じ、これがHDAC阻害剤の抗腫瘍効果に寄与していることが示唆された。薬物治療抵抗性の腫瘍であるUPSの治療に際し、FOSL1は有用な治療標的となる可能性がある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HDAC阻害剤は低濃度で未分化多型肉腫の増殖をin vitro, in vivoで抑制することが示された。
HDAC阻害剤の分子メカ二ズムの解析でターゲット遺伝子がFOSL1であることを発見した。

Strategy for Future Research Activity

HDAC阻害剤の下流分子標的はFOSL1だけではないので他の分子標的も探索を行い、薬剤による制御が容易な分子を発見する。

Causes of Carryover

予定していた細胞増殖評価系実験で使用する薬剤が予定より安かったので次年度に持ち越しとした。