2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new treatment for undifferentiated pleomorphic sarcoma
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16K10868
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
泉 俊彦 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (70768762)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小宮 節郎 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30178371)
瀬戸口 啓夫 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (40423727)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | UPS / 未分化多型肉腫 / HDAC阻害剤 / FOSL1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HDAC阻害剤はヒストンの脱アセチル化を介してエピジェネティックに遺伝子発現を制御する新しいタイプの抗腫瘍薬であるがその作用機序には不明な点も多い。本研究ではは未分化多型肉腫(undifferentiated pleomorphic sarcoma; 以下UPS)に対するHDAC阻害剤 (LBH589)の効果とその作用メカニズムを検討することである。4種のヒトUPS細胞株を使用した。全ての細胞株及び患者臨床検体においてclass1 HDACsの発現上昇を認めた。LBH589は濃度依存性にヒトUPS細胞の増殖を抑制し、そのIC50は6-13nMと高い有効性を示し、マウスin vivoモデルにおいても高い腫瘍増殖抑制効果を認めた。抗腫瘍効果はAurora kinaseとCDK1/cyclin Bの発現低下を介したG2/M細胞周期停止と内因性アポトーシスの誘導によることが示された。さらなるHDAC阻害剤の分子メカニズムを探索する目的にRNA microarrayを行い、LBH589処理によってFOSL1の発現が低下することが確認された。RNAiによるFOSL1のknockdownでは細胞増殖能は有意に低下し、逆にlentivirusを使用したoverexpressionでは細胞増殖能は増加することが示された。LBH589は多発性骨髄腫の治療に対しFDAの認可を受けた薬剤である。今回の研究でin vitroにおいてLBH589はUPS細胞株に対して多発性骨髄腫の細胞株と比較して遜色ない抗腫瘍効果を呈した。LBH589処理によりFOSL1のdown regulationを生じ、これがHDAC阻害剤の抗腫瘍効果に寄与していることが示唆された。薬物治療抵抗性の腫瘍であるUPSの治療に際し、FOSL1は有用な治療標的となる可能性がある。
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