自己炎症症候群モデル動物の樹立と治療標的の同定

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10917
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 宮本 佳奈 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (60464997)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 自己炎症症候群

Outline of Annual Research Achievements

関節リウマチ（RA）は、主に手指などの小関節に多発性に発生する関節炎を主徴とする慢性炎症性疾患であり、関節の腫脹や疼痛などから日常生活動作にも支障をきたす。今日、Tumor necrosis factor alpha (TNFα)などの炎症性サイトカインを標的とする単クローン抗体など、様々な生物学的製剤が登場し、臨床応用されるようになってから、RAの治療成績は飛躍的に向上し、患者のQOLも改善するようになった。これらの治療法上の発展から、RAの病態の解明や治療標的の同定よりは、新たな治療法の開発が優先される開発競争の状況となった。一方で、成人発症スティル病などに代表される自己炎症症候群は、RAの類縁疾患ではあるものの、患者数も少ない難病であり、その病態の解明はRAに比べてさらに進んでいなかった。申請者は、成人発症する自己炎症症候群の病態に着目し、新たにアダルトオンセットの関節炎モデルの新規作出に成功した。本モデルは、アダルトにおいて100%の確率で関節炎を発症させることができる新規のマウスモデルで、自己炎症症候群に特徴的な大関節優位の関節炎を発症することを見出している。白血球数の増多や、皮膚症状、肝障害などを伴なうことも自己炎症症候群の特徴と合致していると考えている。現在、このモデルを用いてその病態の解明を進め、複数の治療標的を同定しており、その治療標的としての有用性を検証しているところである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、自己炎症症候群モデル動物の樹立と治療標的の同定を目指しているが、すでに自己炎症症候群モデル動物については、ヒトの自己炎症症候群と特徴がよく一致するアダルオンセットのマウスモデルの作出に成功している。本モデルでは、大関節炎を発症し、比較的関節炎を発症しにくいとされるC57/BL6バックグランドのマウスにおいても100%の確率で関節炎を発症することを見出している。すべてのマウスで関節炎が発症することから、このモデルを用いた解析はやりやすく、治療標的の同定にむけた解析を行い、すでに複数の治療標的候補の同定に至っている。以上のことから、本研究が概ね順調に進展していると判断できると考えている。

Strategy for Future Research Activity

自己炎症症候群は患者数が少ない希少疾患であり、その病態の解明等はまだ進んでおらず、治療法もまだ定まってはいないのが現状である。本研究では、新規の自己炎症症候群モデルマウスの樹立に成功し、すでに複数の治療標的候補分子の同定に成功している。遺伝子改変マウスはC57/BL6バックグランドで作成されることが多く、本モデルはC57/BL6バックグランドのマウスにおいて100%の確率で関節炎を発症することを見出していることから、これらC57/BL6バックグランドで作成された遺伝子改変マウスと本モデルマウスは直接交配が可能である。現在すでに同定した様々な治療標的候補分子の遺伝子改変マウスを全てC57/BL6バックグランドで準備し、自己炎症症候群モデルマウスとの交配を進めているところである。今後は、これらの交配による治療効果を検証し、最も優れた治療標的を決定し、新たな治療法の開発につなげたいと考えている。

Research Products

• [Journal Article] Elevation of pro-inflammatory cytokine levels following anti-resorptive drug treatment is required for osteonecrosis development in infectious osteomyelitis (2017)
  • Author(s): Morita M, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Nakamura S, Keneko Y, Miyamoto K, Ishihara K, Iwakura Y, Ishii K, Matsumoto M, Nakamura M, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Pages: 46322
  • DOI: 10.1038/srep46322
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The nicotinic acetylcholine receptor α7 subunit is an essential negative regulator of bone mass (2017)
  • Author(s): Mito K, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Nitta E, Iwama A, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Pages: 45597
  • DOI: 10.1038/srep45597
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A missense single nucleotide polymorphism in the ALDH2 gene, rs671, is associated with hip fracture (2017)
  • Author(s): Takeshima K, Nishiwaki Y, Suda Y, Niki Y, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Uchida H, Inokuchi W, Tsuji T, Funayama A, Nakamura M, Matsumoto M, Toyama Y, Miyamoto T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Pages: 428
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00503-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A serum metabolomics-based profile in low bone mineral density postmenopausal women (2017)
  • Author(s): Miyamoto T, Hirayama A, Sato Y, Koboyashi T, Katsuyama E, Kanagawa H, Miyamoto H, Mori T, Yoshida S, Fujie A, Morita M, Watanabe R, Tando T, Miyamoto K, Tsuji T, Funayama A, Nakamura M, Matsumoto M, Soga T, Tomita M, Toyama Y
  • Journal Title: Bone Volume: 95 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1016/j.bone.2016.10.027
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Selective estrogen receptor modulators and the vitamin D analogue eldecalcitol block bone loss in male osteoporosis (2017)
  • Author(s): Sato Y, Tando T, Morita M, Miyamoto K, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Matsumoto M, Nakamura M, Miyamoto T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 482 Pages: 1430-1436
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.12.053
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Ibandronate concomitantly blocks immobilization-induced bone and muscle atrophy (2016)
  • Author(s): Watanabe R, Fujita N, Takeda S, Sato Y, Kobayashi T, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Matsumoto Y, Matsumoto M, Nakamura M, Miyamoto T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 480 Pages: 662-668
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.112
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Selective Estrogen Receptor Modulators Suppress Hif1α Protein Accumulation in Mouse Osteoclasts (2016)
  • Author(s): Morita M, Sato Y, Iwasaki R, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Miyamoto K, Toyama Y, Matsumoto M, Nakamura M, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Pages: e0165922
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165922
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Smad4 is required to inhibit osteoclastogenesis and maintain bone mass (2016)
  • Author(s): Morita M, Yoshida S, Iwasaki R, Yasui T, Sato Y, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Miyamoto K, Takami M, Ozato K, Deng CX, Aburatani H, Tanaka S, Yoshimura A, Toyama Y, Matsumoto M, Nakamura M, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Pages: 35221
  • DOI: 10.1038/srep35221
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Smad2/3 Proteins Are Required for Immobilization-induced Skeletal Muscle Atrophy (2016)
  • Author(s): Tando T, Hirayama A, Furukawa M, Sato Y, Kobayashi T, Funayama A, Kanaji A, Hao W, Watanabe R, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Soga T, Nomura M, Yoshimura A, Tomita M, Matsumoto M, Nakamura M, Toyama Y, Miyamoto T
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 291 Pages: 12184-94
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.680579
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Vitamin D Deficiency with High Intact PTH Levels is More Common in Younger than in Older Women: A Study of Women Aged 39-64 Years (2016)
  • Author(s): Miyamoto T, Katsuyama E, Kanagawa H, Fujie A, Miyamoto H, Yoshida S, Mori T, Miyamoto K, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura M, Matsumoto M, Nishiwaki Y, Hirose H, Kanda T, Saito I, Toyama Y
  • Journal Title: Keio J Med. Volume: 65 Pages: 33-8
  • DOI: 10.2302/kjm.2015-0010-OA
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant